乙型肝炎病毒母婴传播及其阻断

乙型肝炎的主要传染源和传播途径传染源——主要为无症状慢性携带者（AsC，即HBsAg持续存在6个月以上、无肝病相关的症状和体征、血清转氨酶正常的慢性HBV感染者）和乙肝患者,其中因AsC数量大、分布广、活动如常人,为重要传染源。传播途径——有母婴传播、日常生活接触传播、胃肠道外传播、性接触传播等。我国40%～50%AsC来自母婴传播。母婴传播相关统计学研究据估计美国每年约有1.9～2.2万婴儿生于母亲HBsAg阳性者。研究表明,HBsAg、HBeAg双阳性产妇分娩的新生儿HBV感染率为80%～95%,有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC的发生取决于HBV感染时间{宫内感染高达100%,新生儿期为90%,2岁为75%～80%,3～5岁为35%～45%,6～14岁为25%,成人为3%(为免疫抑制病人)}。母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母婴传播方式（3种）产前传播产时传播产后传播产前传播（宫内感染）概念：新生儿出生时从其外周静脉采血测到HBV复制标志物存在,且持续阳性3个月以上,尽管同样采用主被动联合免疫,但近期无免疫效果。过去认为宫内传播发生率较低,仅为5%～15%近年来研究显示宫内感染率血清学诊断为20%～34.67%,胎肝组织感染率达44.4%～61.25%宫内感染已引起高度关注引起宫内感染的途径：血源性———早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产等导致胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成,使胎盘血管破损,母血混入胎血而感染。细胞源性———近来有学者对HBsAg阳性母亲不同孕期胎盘HBVDNA进行检测,发现HBV感染从胎盘母面到胎儿血管呈渐下降趋势,绒毛毛细血管内皮细胞HBV感染与宫内感染有关,并且HBV在胎盘组织内的感染有随孕期延长而增加的趋势,从而证明存在HBV经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。宫内传播影响因素母亲孕期外周血HBsAg滴度、HBeAg阳性率及HBVDNA水平——以上指标越高,宫内感染机会越大。孕期——HBV经胎盘感染胎儿的时间主要发生在孕中期之后到孕晚期（胎盘滋养层逐渐变薄,使HBV更容易突破胎盘屏障）——越接近分娩期,感染HBV和母婴传播率越高。产时传播概念：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染。产时传播是母婴传播最主要的途径。产后传播即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接触而传播。母乳在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下观点:1、HBeAg阳性母亲母乳中DNA含量较高,与其血清中DNA有关;2、初乳中HBVDNA较高,而24h后多数母乳未检测到HBV;3、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并无明显差别。目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫,不劝阻AsC母亲哺乳,但对于血清学标志物HBsAg、HBeAg及HBcAg阳性母亲喂奶需慎重考虑。小结产时和产后传播被认为是母婴传播主要方式。——经固相放射免疫法对HBV感染的母婴配对研究,发现新生儿胃内容物HBsAg检测率为95%,乳汁为70%,脐血为50%,羊水为33%;用PCR法检测HBVDNA阳性率,脐血为42.9%,母乳为37.5%,母亲唾液为10.7%。因此婴儿分娩过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新生儿感染HBV的主要方式,同时也表现在HBV感染有家族聚集性。慢性HBV携带孕妇是否可以作为剖宫产的指征？既然产时感染是目前母婴传播的主要途径,那么从理论上讲剖宫产可减少新生儿通过产道时吞入有传染性的母亲分泌物和血液的危险。但对剖宫产能否减少母婴传播免疫失败有不同的看法。目前并无确切证据表明剖宫产能进一步减少免疫阻断失败率,因此慢性HBV携带孕妇尚不能作为剖宫产的指征。母婴传播阻断广泛宣传向HBsAg阳性的育龄妇女广泛宣传有关防止HBV母婴传播的知识,应将HBV血清学标志物检测列入产前常规检查项目。免疫阻断目前预防乙肝母婴传播较有效的措施是乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗联合免疫。联合免疫的优势仅使用乙肝疫苗进行免疫,由于抗-HBs产生需要一定的时间,一般在完成3针免疫后1～2月才能产生足够的保护性抗体,因此在婴儿半岁内,有一段免疫空白时间,增加了乙肝母婴传播的机会,降低了保护率。乙肝免疫球蛋白系经乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白制剂,属被动抗体,它主要激活补体系统,在血液、细胞外液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用,并能使感染细胞释放出的HBV在进入未感染细胞之前被清除,从而防止和减少正常细胞的感染及病毒在体内的复制。具体方案如下：(1)、对于HBsAg(+)、HBeAg(-)孕妇所生婴儿,应用乙肝疫苗预防,每次5μg,按0、第1月、第6月程序接种。(2)、对于HBsAg(+)、HBeAg(+)孕妇所生婴儿,应用联合主动被动免疫即HBIG+乙肝疫苗(HBIG生后或12h内给予,剂量100～200IU,乙肝疫苗24h内、在不同部位给予,2周后再予HBIG100～200IU),保护率92%～95%;若单用乙肝疫苗,保护率仅为70%。母婴传播阻断失败原因10%～20%儿童阻断失败阻断失败是指按照国际通用的0、1、6个月方案全程接种乙肝疫苗或联合主动被动免疫,婴儿血清中抗HBs始终阴性或其滴度达不到保护水平(抗HBs10IU/L)。母婴传播阻断失败原因为:1、宫内传播2、机体因素3、病毒变异1、宫内传播应用乙肝疫苗和(或)HBIG可阻断产时、产后所致母婴传播,但对宫内传播则无能为力。研究证明其机制为免疫耐受——免疫耐受是机体免疫系统在接触某种抗原产生的特异性免疫无应答状态,个体发育越早,免疫耐受诱导成功率越高。HBV宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和Th1、Th2型细胞因子反应均呈低下——Th1型细胞因子低下使机体不能清除病毒、Th2型细胞因子低下与机体对乙肝疫苗的无应答、不能产生抗HBs有关。宫内传播是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因。2、机体因素乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体(MHC)依赖的显性遗传,研究表明不同地区无(低)应答者的MHC表现型不相同,推测可能与这些MHC表现型机体抗原特异性Th细胞活性的缺陷有关。另外HIV、HCV、CMV等感染后,使机体免疫功能低下,对乙肝疫苗也可能呈无(低)应答。3、病毒变异1990年意大利学者Carman首次报道使用乙肝疫苗后出现a决定簇变异逃逸变异株,S基因变异特别是a决定簇变异引起广泛重视。已发现多个变异位点,其中最常见是HBV第587位碱基鸟嘌呤(G)被腺嘌呤(A)代替,导致HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代(位于a决定簇内)——这些变异均可使a决定簇二级或三级结构改变,成为免疫逃逸变异株以抵抗HBV疫苗。a决定簇变异的主要人群迄今为止,绝大多数报道的a决定簇变异均来自HBV感染母亲并进行免疫学预防的儿童,其机制可能为:(1)变异株为母亲体内的少数株,经垂直传播给婴儿,经免疫选择成为婴儿体内优势株;(2)母亲体内并无这种变异株,在主动免疫、被动免疫压力下,野毒株在婴儿体内发生变异——这些免疫逃逸株不同程度地改变HBsAg抗原性。S基因变异给乙肝疫苗的研制提出新的课题。进一步减少免疫失败的措施－1减少母亲HBV感染，加强婚前HBV标志物检查性传播——对易感妇女,尤其是配偶HBsAg阳性的妇女进行乙肝疫苗接种；孕期和哺乳期的妇女并不是乙肝疫苗接种的禁忌证——美国妇产科学院(ACOG)和免疫接种顾问委员会(ACIP)都推荐对高危(家庭中有HBV感染者)的孕妇和乳母接种乙肝疫苗,以减少婴儿受感染的危险。进一步减少免疫失败的措施－2减少母血中HBV含量当血清HBVDNA含量很高时,即使主、被动联合免疫也不能阻断其母婴传播。许多文章呼吁HBeAg阳性女性应采取避孕措施,待血中病毒含量降低或经治疗后病毒滴度明显下降或HBeAg阴转后再考虑妊娠，这种想法常常难以实现。因为一方面慢性携带者的HBV复制相对稳定,e抗原的自然转换率很低;另一方面,现有的治疗措施的效果并不如人意。（IFNa治疗——费用昂贵,对有转氨酶升高的患者HBeAg转换率也只有30%～40%,对转氨酶正常的亚洲患者HBeAg转换率更低。拉米夫定——停药后迅速反跳）新的阻断方法之展望——1朱启等对HBeAg阳性孕妇于妊娠28周开始每4周肌注HBIG200～400IU,研究证明可减少新生儿宫内感染,宫内感染率可下降8%～10%,推测可能与降低母体外周血中HBVDNA滴度有关,而孕妇无不良反应但该方法还需进行大样本、多中心研究。新的阻断方法之展望——2有报道HBsAg阳性孕妇自妊娠20周起多次注射HBIG,新生儿出生时HBsAb阳性率高达91.42%。所以,有人认为对于乙肝五项检测结果中双阳的孕妇,应及早加强被动免疫,应从孕20周即开始每月注射HBIG200IU,降低孕妇HBsAg的滴度,降低传染性,同时使胎儿及早获得被动免疫,增加抗感染能力,可更有效阻断乙肝病毒的母婴传播。新的阻断方法之展望——3在改进乙肝疫苗方面,主要集中在研制结合前S2蛋白的乙肝疫苗和HB/DNA疫苗。HB/DNA疫苗是由抗原基因和作为真核细胞表达载体的质粒组成,接种后有宿主细胞表达蛋白质抗原,并与MHC结合引发细胞免疫和体液免疫,但因其持续表达、可能产生抗DNA抗体及可能与宿主细胞整合而致细胞转化,故其安全性值得顾虑。前S2蛋白位于HBsAg的上游,其抗原性较HBsAg更强,结合前S2乙肝疫苗主要优点为早期抗体应答、能克服现用乙肝疫苗不能保护S基因变异株感染这一缺点,是一种有前景疫苗,但广泛使用尚需一定时间。新的阻断方法之展望——4国外有应用拉米夫定治疗孕妇乙型肝炎患者取得良好效果的报道。多数临床小样本试验研究表明,拉米夫定可以减少宫内传播率,也有助于降低妊娠并发症。也有临床试验表明,拉米夫定可以减少母婴垂直传播,但与乙肝免疫球蛋白接种比,对减少宫内传播率无明显差别。奋斗目标国家卫生部疾病控制司提出未来的10年中进一步采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施。优先保护新生儿和重点人群,有效遏制乙肝高流行状态,至2015年使我国人群乙肝发病率和表面抗原携带率有显著下降。让我们不懈努力来实现使10岁以下儿童HBsAg携带率降至1%以下等具体目标。谢谢大家！