多重耐药菌感染的合理用药

多重耐药菌感染的合理用药药学部2018年3月29日1.定义多重耐药菌（multi-drugresistancebacteria,MDRO）指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。2.常见类型临床常见的MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等。MRSAVRECREMDR-PA合理用药MDR-ABMRSA的抗感染治疗01•对异恶唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金黄色葡萄球菌株，称之为MRSA。MRSA对目前已经批准的所有β-内酰胺类抗菌药物有交叉耐药性。•耐药机制：基因介导的药物作用靶位的改变（主要）、灭活酶的产生、细胞壁通透性的改变、主动外排泵等。定义2016CHINET耐药监测2012重庆耐药监测2013-2015重庆三大片区二级及以下医院耐药监测（一）皮肤及软组织MRSA感染脓疱病：社区获得性MRSA所致的脓疱病，建议局部应用夫西地酸或莫匹罗星进行治疗（ⅡB）。蜂窝组织炎/外科伤口感染[1]：较严重或有菌血症高度风险的患者，建议静脉应用糖肽类、利奈唑胺或达托霉素治疗（ⅠB类）如果考虑存在混合感染，且MRSA为主要病原体，可以考虑单独应用替加环素进行治疗（ⅠB类）[1]ArbeitRD,MakiD,TallyFP,etal.Thesafetyandefficacyofdaptomycinforthetreatmentofcomplicatedskinandskin-struc-tureinfections.ClinInfectDis,2004,38:167321681.（二）泌尿系MRSA感染单纯泌尿系感染：建议根据药敏结果来选用呋喃妥因、甲氧氨苄嘧啶、复方新诺明等口服药物进行治疗（Ⅱ类）。复杂泌尿系感染：建议应用糖肽类或达托霉素进行治疗（Ⅱ类）。达托霉素[2]经肾脏排泄，其中2/3为原型药物，治疗革兰氏阳性菌引起的复杂泌尿系感染，有效率高；替加环素、利奈唑胺等仅少部分经尿液排除，不能在尿液中达到有效浓度。[2]WagenlehnerFM,LehnN,WitteW,etal.Invitroactivityofdaptomycinversuslinezolidandvancomycinagainstgram2positiveuropathogensandampicillinagainstenterococci,causingcomplicatedurinarytractinfections.Chemotherapy,2005,51:64269.（三）骨、关节MRSA感染建议静脉应用糖肽类单独治疗或联合经静脉应用利福平或夫西地酸钠。（四）菌血症和心内膜炎（MRSA）建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA菌血症，疗程不少于14d。（Ⅱ类）并发感染性心内膜炎或具有发生感染性心内膜炎高危因素者应延长疗程至6W。（Ⅱ类）利奈唑胺疗程一般不超过4W，如需延长疗程需注意其不良反应。达托霉素可作为万古霉素的替代选择。（Ⅱ类）（五）呼吸道MRSA感染建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA引起的肺部感染。（Ⅰ类）万古霉素治疗失败与剂量不足有关，建议血清谷浓度要在（15~20）mg/L以上。利奈唑胺治疗MRSA引起的呼吸机相关性肺炎优于万古霉素。利奈唑胺具有较好的肺组织穿透力；达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不建议用于呼吸道感染。（六）眼部及中枢神经系统MRSA感染对MRSA引起的深部眼睛感染或中枢神经系统感染，建议应用万古霉素单独或联合利福平治疗，也可选用利奈唑胺或复方新诺明。（Ⅲ类）对静脉治疗无效的MRSA脑膜炎，可考虑万古霉素鞘内注射。（七）外科手术感染的预防性用药对有MRSA定植史或感染史且未清除者，在接受外科手术时需接受糖肽类预防感染。VRE的抗感染治疗02耐药机制：肠球菌通过合成低亲和力的黏肽前体，使细菌的黏肽链末端成分发生改变，D-丙氨酰-D-乳酸或D-丙氨酰-D-丝氨酸代替了D-丙氨酰-D-丙氨酸，改变了万古霉素的作用位点，消除了与万古霉素结合的靶位，导致VRE的产生。VRE可分为vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanF、vanG不同表型和基因型，不同分型决定了对万古霉素和替考拉宁的不同耐药性。同时，VRE耐药基因可转移给金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌。2016CHINET耐药监测2012重庆耐药监测肠球菌耐药情况VRE抗感染治疗原则：检测细菌对所有可获得抗菌药物的敏感度，根据药敏结果选择敏感的抗菌药物治疗。对于不同部位感染VRE，综合抗菌药物敏感性和抗菌药物在该组织的聚集浓度，决定使用何种抗菌药物。（一）腹腔VRE感染对万古霉素和替考拉宁均耐药对万古霉素耐药，对替考拉宁敏感或部分敏感大剂量氨苄西林（8~12g/d，q4h~q6h（Ⅱ-3）氨苄西林舒巴坦3g/次，q6h+链霉素（0.5~1g/次，q12h）（Ⅱ-2）利奈唑胺600mgqd或q12h（Ⅱ-1）替加环素首剂100mg，之后50mgq12（Ⅱ-2）替考拉宁0.4g/d，bid（Ⅱ-1）替考拉宁0.4g/d+庆大霉素（1-1.7）mg/kg）（Ⅱ-2）替考拉宁0.4g/d+环丙沙星（200-400）mg/次，q12h（Ⅱ-2）利奈唑胺600mgqd或bid（Ⅱ-1）替加环素首剂100mg，之后50mgq12h）（Ⅱ-2）（二）泌尿系VRE感染氨苄西林在尿道组织呈高浓度，因而对于VRE所致尿路感染，可单独用氨苄西林治疗，亦可联合用药（Ⅱ-1）氨苄西林/他唑巴坦3g/次q6h氨苄西林/他唑巴坦3g/次q6h+庆大霉素（1-1.7）mg/kg对替考拉宁敏感者，可考虑替考拉宁0.4g/d+庆大霉素/环丙沙星利奈唑胺600mgqd或q12h呋喃妥因100mgq8h，磷霉素（2-4g/d），疗程2-4周（三）菌血症和心内膜炎（VRE）国内推荐的治疗总原则是根据药敏结果选用敏感抗菌药物，及时、足量、足疗程。替考拉宁400mgq12h+庆大霉素（1-1.5）mg/kgq8h，疗程4~6周）（Ⅱ-2）利奈唑胺600mgq12h，疗程原则上小于4周（Ⅱ-1）达托霉素6mg/kg/d）（Ⅱ-2）奎奴普丁/达福普丁7.5mg/kg，经中心静脉导管（Ⅱ-2）CRE的抗感染治疗03碳青霉烯类是治疗肠杆菌科细菌最有效的药物，但近年来随着碳青霉烯类的广泛和不合理使用，不断出现耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE），其中最常见的是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其次为产酸克雷伯、阴沟肠杆菌等。耐药机制：产碳青霉烯酶（主要机制）膜孔蛋白缺失或改变外排泵过度表达治疗CRE感染的抗菌药物包括替加环素、多粘菌素、磷霉素及氨基糖苷类。目前临床多采用以碳青霉烯类为基础的联合治疗方案/采用高剂量或者延长输注的方式给予碳青霉烯类药物。替加环素通过结合30s核糖体亚基干扰细菌蛋白质合成。血药浓度较低，目前主要用于CRE引起的腹腔、皮肤及肺部感染[3]。对CRE具有较高的体外敏感率，推荐与多粘菌素、碳青霉烯、氨基糖苷类联合应用[4]。多粘菌素竞争性结合革兰阴性菌外膜中的磷脂酸部分，可引起外膜通透性改变，导致细菌死亡。对CRE具有良好的体外活性，研究表明，与替加环素、亚胺培南等联用均具有很好的协同作用，能延缓耐药菌株的出现[5]。[3]TarchiniG．Tigecyclineandbacteremia—thedangersofposthocanalysisofpooleddata[J]．ClinInfectDis，2010，51(7)：867—868．[4]SaderHS，Farrel1DJJonesRN．Tigecyclineactivitytestedagainstmultidrug—resistantEnterobacteriaceaeandAcineto—bacterspp．isolatedinusmedicalcenters(2005—2009)[J]．DiagnMicrobiolInfectDis，20l1，69(2):223—227．[5]Cant6nRAk6vaMCarmelietalRapidevolutionandspreadofcarbapenemasesamongEnterobacteriaceaeinEurope[J]．ClinMicrobiolInfect，2012，18(5)：413-431．磷霉素对80%的CRE有抗菌活性，其中包括对粘菌素和替加环素敏感性降低的菌株[6]。研究表明，磷霉素静脉制剂与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类及氨基糖苷类联合治疗CRE所致的各种感染，总体有效率80%。CRE新型治疗药物新一代β-内酰胺酶抑制剂（阿维巴坦），与多种β-内酰胺酶长效可逆结合，使酶失活。头孢他啶/阿维巴坦已获批准上市，用于成人复杂性腹腔感染及复杂性尿路感染，但对于CRE感染治疗的临床数据有限。[6]KaaseM．SzabadosF．AndersA．eta1．Fosfomycinsuscept—ibilityincarbapenem—resistantEnterobacteriaceaefromGeriu—any[J]．JClinMicrobiol，2014，52(6)：1893—1897．MDR-PA的抗感染治疗04假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽胞及无荚膜的革兰阴性杆菌，和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发酵革兰阴性杆菌。是常见的条件致病菌，也是医院感染的主要病原之一。2016CHINET耐药监测2012重庆耐药监测对铜绿有效的抗菌药物对多重耐药铜绿（包括耐碳青霉烯铜绿）引起的下呼吸道感染，指南[7]推荐联合用药β-内酰胺类+氨基糖苷类/喹诺酮类碳青霉烯类+喹诺酮类/氨基糖苷类喹诺酮类+氨基糖苷类双β-内酰胺类（哌拉西林他唑巴坦+氨曲南）多粘菌素+β-内酰胺类/碳青霉烯类[7]铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014）.中华结核和呼吸杂志[J].2014,37(1):9-15MDR-AB的抗感染治疗05鲍曼不动杆菌院内感染最常见的部位是肺部，是院内获得性肺炎，尤其是呼吸机相关肺炎的重要致病菌。2016CHINET耐药监测2012重庆耐药监测药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类的复合制剂：舒巴坦的剂量不超过4.0g/d，国外指南推荐可增至6.0g，甚至8.0g[8-9]碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南，1g，q6h或q8h多粘菌素类：多粘菌素E2.5~5mg/kg/d替加环素：首剂100mg，之后50mgq12h（组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓度低，常需与其他药物联合应用[10]）四环素类：米诺环素100mgq12h[8]FishbainJ，PelegAY．TreatmentofAeinetobacterinfections．ClinInfectDis，20I0．51：79-84．[9]Garnacho．MonteroJ，Amaya—Vill”R．MuhiresistantAcinetobacterbaurnanniiinfections：epidemiologyandmanagement．CurrOpinInfectDis，2010．23：332．339．[10]WaitesKB，DuffyLB，DowzickyMJ．AntimicrohialsusceptibilityamongpathogenscollectedfromhospitalizedpatientsintheUnitedStatesandinvitroactivityoftigecycline，anewglycyleyclinantimierobial．AntimierobAgentsChemother，2006