评价骨质疏松治疗的早期指标

骨标志物评价骨质疏松疗效早期指标保定市第一中心医院内分泌科张云良主要内容骨转换生化标志物概述骨转换生化标志物分类骨转换生化标志物临床应用骨的组成骨组织的构成成分：无机物和有机物。无机物：占骨重70%，也称为骨盐，这些骨盐大都沉积在胶原纤维中。95%是钙和磷，次要矿物质是镁、钠、钾等。有机物：占骨重30%，胶原(Ⅰ型胶原)占有机物90%，形成胶原纤维非胶原占10%，骨联结蛋白、骨钙素、骨桥蛋白和骨涎蛋白等骨转换生化标志物---骨标志物定义在骨转换过程中产生的一些骨合成与分解的代谢产物，叫骨代谢生化标志物或骨转换标志物。可用于评价骨吸收和骨形成是否正常，提示潜在的骨骼疾病。骨转换标志物还可预测骨折风险，监测骨骼疾病患者的疗效，Ⅰ型前胶原氨基端前肽Ⅰ型胶原羧基端肽N端骨钙素骨代谢周期：转换&重建骨转化指标：反应成骨细胞活性骨吸收指标骨形成指标主要内容骨转换生化标志物概述骨转换生化标志物分类骨转换生化标志物临床应用骨代谢生化标志物分类一般生化标志物•血钙•血磷•尿钙•尿磷骨代谢调控激素•维生素D及代谢产物•甲状旁腺素•成纤维生长因子23骨转换标志物•骨形成标志物•骨吸收标志物中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.骨形成标志物—反映成骨细胞功能状态•骨形成时，成骨细胞中的Ⅰ型前胶原被分泌到细胞外，裂解为Ⅰ型前胶原N端前肽(P1NP)、Ⅰ型前胶原C端前肽(P1CP)和Ⅰ型胶原3个片段。•Ⅰ型胶原被组装在类骨质中，形成胶原纤维，而P1NP和P1CP则作为代谢产物进入血液和尿液中。•检测P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。Ⅰ型前胶原N端前肽PINPⅠ型前胶原C端前肽PICP•骨矿化过程中，成骨细胞分泌骨特异性碱性磷酸酶。•肝功能正常时，肝脏和骨骼来源的碱性磷酸酶各占血液总ALP的一半。•总碱性磷酸酶可部分反映骨形成状态。碱性磷酸酶•骨钙素（OC）是骨基质中含量最丰富的标志物，由成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外基质。•骨钙素的大N端片段（N-MidOC）比OC全段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。•骨钙素除了反映骨形成状态外，更代表骨转化水平的综合状态。骨钙素中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.1型胶原前胶原=PINP+1型胶原+PICPPINP--1型前胶原氨基端前肽骨吸收标志物—反映全身骨骼代谢状态和动态变化骨吸收过程中由破骨细胞分泌的或被代谢的骨组织产物。•Ⅰ型胶原氨基端肽（NTX）和Ⅰ型胶原羧基端肽（CTX）、羟脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脱氧吡啶啉（D-Pry）反映骨吸收过程中胶原降解水平的5个标志物•由破骨细胞产生的非胶原蛋白，与骨吸收水平呈正相关抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.I型胶原C端肽及N端肽主要内容骨转换生化标志物概述骨转换生化标志物分类骨转换生化标志物临床应用骨代谢生化标志物临床意义协助代谢性骨病的诊断与鉴别诊断评估代谢性骨病病情变化评估代谢性骨病治疗的效果预测骨丢失和骨折风险骨代谢生化标志物中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.PINP--1型前胶原氨基端前肽临床意义PINP是1型胶原沉集于基质之前释放出的物质，可反映1型胶原形成速率当成骨细胞活性增强时，I型胶原合成增多，PINP在血液中浓度增高P1NP升高：骨代谢疾病、肾功能不全患者。儿童发育期、妊娠晚期、骨肿瘤、肿瘤骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、绝经后妇女、肺纤维化、严重肝损害等。P1NP在预测OP的发生、评价骨量、监测抗OP疗效等都有较高的特异性和敏感性。P1NP-1型前胶原氨基端前肽临床意义临床意义：疗效监测PTH类药物治疗患者:三个月后tPINP可上升150％相对于基础值，如果PINP再次检测时上升40%提示促进骨合成治疗成功P1NP-1型胶原氨基端前肽临床意义I型胶原C端肽（-CTX）-CTX又称-Crosslaps（胶原降解产物）存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放I型胶原蛋白，再分解为NTX，CTX。它们均为胶原纤维降解产物，均可在血清和尿液中检测到。I型胶原C端肽骨基质的有机成分中，90%是由I型胶原组成的。在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合成与分解。因此，I型胶原在骨中合成，同时也被分解成碎片释放入血流中，其检测水平是相对稳定的。检测-CTX可以了解骨转换的程度。I型胶原C端肽在生理性或病理性（如年老或骨质疏松症）骨吸收增强时，I型胶原的降解也增高，相应的分解片段在血中的含量随之升高。重要的I型胶原分解片段是C端肽（-CTX）。检测血清C端肽可用于监测骨质疏松症或其它骨疾病的抗吸收治疗，疗效可在几周后反应出来。检测-CTX临床应用-CTX升高的意义：原发性骨质疏松患者高转换型升高女性绝经后高于绝经前；老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女。代谢性骨病、原发性甲旁亢、甲亢等疾病明显升高。骨转换标志物增高表示骨高转换状态，骨丢失速率加快。绝经后妇女由于雌激素缺乏，骨转换增高BGP、CTX增加1倍,小梁骨流失速度增加1.8-2.0倍；标志物的临床应用1.监测骨丢失速率2.预测骨折风险高转换状态与骨密度在预测骨折风险度具有同等价值：-CTX每增高1倍，髋骨骨折的风险增高1.7倍。对于绝经后妇女：可作为独立于BMD预测骨折风险，并对BMD起到补充作用；骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠。标志物的临床应用3，监测药物治疗反应抗骨吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前骨吸收指标通常3-6个月出现下降骨形成指标变化晚于骨吸收指标，治疗6-12个月出现变化下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性AdaptedfromLookerACetal.OsteoporosInt11:467-480;2000标志物的临床应用•平均百分比改变•尿NTX•BALP阿仑膦酸钠治疗10年骨转换指标变化•-70•-60•-50•-40•-30•-20•-10•0•年数•0•1•2•3•4•5•6•7•8•9•10ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰剂ALN5mg•年数•0•1•2•3•4•5•6•7•8•9•10•-90•-80•-70•-60•-50•-40•-30•-20•-10•0•AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型胶原N端肽BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内特立帕肽治疗后PICP/PINP变化与腰椎骨密度改善相关药物治疗三个月后PINP即可判断治疗效果合成治疗：用特立帕肽治疗在开始治疗后3个月总P1NP即显示150％的增加。增加40％表明治疗是成功的。抗骨吸收治疗：用双膦酸盐（阿仑唑奈）治疗总P1NP下降80%，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40％就表明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗抗再吸收治疗三个月后ß-CTX即可判断治疗效果（治疗监测）期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%•抗骨吸收治疗：用二膦酸盐治疗3周β-CTX明显下降。•突然停止治疗导致β-CTX即刻升高•对治疗有反应的患者维持在低水平上。而对治疗无反应的患者或从未接受治疗的患者则停留在基线水平。治疗前基础值，治疗后3个月，之后每6－12个月监控一次治疗前基础值，治疗后3个月，之后每6－12个月监控一次至少下降40％至少增加40％抗再吸收治疗合成代谢治疗骨形成标志物totalP1NP治疗前基础值，治疗后3个月，每6－12个月监控一次至少下降35％－55％抗再吸收治疗骨再吸收标志物β-CrossLaps（-CTX）检测间隔期望值治疗类型Elecsys®P1NP/β-CTX的临床应用和使用建议（IOF）P1NP/β-CTX监测骨质疏松治疗推荐流程诊断骨质疏松开始治疗,检测标志物的基础值β-CTX-抗再吸收治疗P1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物P1NP或β-CTX抗再吸收治疗后β-CTX无明显降低抗再吸收治疗后β-CTX下降大于35-55%或P1NP下降小于40%合成代谢治疗后P1NP无明显升高合成代谢治疗后P1NP明显上升（大于40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案总结骨转换标志物P1NP/β-CTX是评估骨质疏松的敏感指标，在早期比BMD有更好的敏感性骨转换标志物P1NP/β-CTX可以：在治疗后三个月即能监测治疗是否有效帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者预测患者治疗后骨折风险的降低和BMD的改变情况帮助鉴别骨量丢失的患者骨标志物检测的血样采集在清晨空腹情况下9：00前采取，能减少昼夜节律及食物的影响，提高检测准确率