第四章 (1) 药用天然高分子材料

1第四章天然药用高分子材料第一节概述一、天然药用高分子材料的定义天然药用高分子材料是指自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物，它们有淀粉、纤维素、阿拉伯胶、甲壳素、海藻酸、透明质酸、明胶以及白蛋白(如人血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等)等。植物、动物和藻类是提取、分离和加工天然药用高分子材料的生物材料。近年来，人类回归自然的心理以及人类生存的环境变化，促使了人类对天然物的利用，天然药用高分子材料亦在其中。2天然药用高分子材料已用作药物制剂的各种辅料。不同药物剂型和制剂对天然药用高分子材料的要求不尽相同，随着现代制剂工业的发展，药物新剂型、新制剂的不断出现，原始的天然药用高分子的性质已不适应制剂的许多应用范围。因此，有必要根据其结构及性质进行物理、化学或生物的改(变)性加工处理，使其能符合药用和制剂工业生产的特殊需要和应用要求。在改(变)性加工处理过程中，天然药用高分子通过物理结构破坏、分子切断、重排、氧化或在分子中引入取代基，形成了性质发生变化、加强或具有新的性质的天然药用高分子衍生物。例如，淀粉的改性产物羧甲基淀粉、淀粉磷酸酯等；纤维素的改性产物微晶纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。3二、天然药用高分子材料的分类天然药用高分子材料按照其化学组成和结构单元可以分为多糖类、蛋白质类和其他类。多糖类天然药用高分子是糖基间通过苷键连接而成的一类高分子聚合体。其在医药工业和食品工业应用最多的首推淀粉、纤维素、阿拉伯胶，其次是海藻酸、甲壳素、果胶等。蛋白质类天然药用高分子，主要是用动物原料制取的一类聚L-氨基酸化合物，明胶以及白蛋白等属于此类。其他类则是无特定组成单元的天然药用高分子的统称。4依据原料的来源，天然药用高分子材料还又可分为淀粉及其衍生物，纤维素及其衍生物和甲壳素及其衍生物等。淀粉及其衍生物是指天然淀粉和由淀粉改性制取的产物(淀粉衍生物)。纤维素及其衍生物是天然纤维素及由纤维素改性制取的产物(纤维素衍生物)。甲壳素及其衍生物则为天然甲壳素及甲壳素改性物。纤维素衍生物在医药工业和其他工业方面的应用较为广泛。5按照加工和制备方法，将天然高分子经过化学改性得到的羧甲基淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、丁酸醋酸纤维素等称为天然高分子衍生物，或称为半合成高分子；将黄原胶以及聚谷氨酸等生物发酵或酶催化合成的生物高分子也归为天然高分子类。因此，药用天然高分子材料包括：天然高分子材料、生物发酵或酶催化合成的高分子材料和天然高分子衍生物材料三大类。6三、天然药用高分子材料的特点天然药用高分子及其衍生物结构和性能各异。绝大多数天然药用高分子材料及其衍生物具有无毒、应用安全、性能稳定、成膜性好、与生物的相容性好和价格低廉等优点和特点，是药物制剂加工时选用的一类重要辅料。作为药用辅料，天然药用高分子及其衍生物不仅用于传统的药物剂型中，而且可用于缓控释制剂、纳米药物制剂和靶向给药系统等新型现代剂型和给(输)药系统。以药用淀粉纳米载体为例，淀粉有良好的生物相容性；可生物降解，降解速率可调节；无毒、无免疫原性；材料来源广，成本低；与药物之间无相互影响。淀粉在水中可膨胀而具有凝胶的特性，这也有利于其应用于人体。当淀粉制备成小于1000nm的纳米粒时，静脉注射可被人体的网状内皮系统(肝、脾)迅速消除，因此具有被动靶向的优良特性，可用作治疗细菌感染及溶酶体疾病，目前也多用于大分子多肽蛋白类药物的载体。7第二节淀粉及其衍生物一、淀粉1．淀粉的结构与性质(1)结构淀粉是由一薄层蛋白包着的颗粒状存在于植物中的，颗粒内除含有75％-80％的支链淀粉(amylopectin)外，还含有20％-25％的直链淀粉(amylose)。支链淀粉称糖淀粉，直链淀粉又称胶淀粉。二者的结构单元均为D-吡喃型葡萄糖基。直链淀粉是葡萄糖基之间以α-1,4-苷键连接的线性多聚物。直链淀粉由于分子内氢键作用，链卷曲成螺旋形，每个螺旋圈大约有6个葡萄糖单元。8直链淀粉化学结构式直链淀粉的分子构象(右手螺旋结构)9支链淀粉是一种高度分枝的大分子，各葡萄糖基单位之间以α-1,4-苷键连接构成它的主链，在主链分枝处又通过α-1,6-苷键形成支链，分枝点的α-1,6-糖苷键占总糖苷键的4％～5％。支链淀粉的分子量较大，根据淀粉来源及分支程度的不同，平均相对分子质量范围在1000万～2亿，相当于聚合度为5万～100万。一般认为每隔15个单元，就有一个α-1,6-苷键接出的分支。支链淀粉分子的形状犹如树枝状，小分支较多，估计至少在50个以上。支链淀粉链型构象示意1-葡萄糖单位；2-麦芽糖单位；3-异麦芽糖单位4-α-1,6-糖苷键；5-α-1,4-糖苷键苷键10支链淀粉的化学结构淀粉的分子量及分子量分布主要与其来源有关，谷物淀粉的低分子量部分含量较高，超过40%，其次为豆类、薯类淀粉则小于30%。11从玉米、木薯、马铃薯、绿豆、豌豆、荸荠、芭蕉芋等淀粉样品的分子量测定中发现，同一品种淀粉的重均分子量基本相同。有研究表明，各种淀粉的重均分子量由大到小依次为：马铃薯木薯甘薯葛根竹芋藕粉豌豆绿豆眉豆荸荠红豆玉米小麦淀粉；研究结果还表明，淀粉分子量分布不均匀，分散度多介于5～10之间，有相当数量在10～15之间，个别的分散度高达19.84及15.14，样品分散度由大到小的排列为：块茎淀粉谷类淀粉豆类淀粉≈块根淀粉；其次，同一品种的淀粉，不同产地的样品，其分散度差别很大。淀粉分子量分布的不均匀性，以及同种淀粉不同样品间分散度的差异性，是自然形成的，无法控制，与合成有机高分子不一样。12根据偏振光测定淀粉颗粒发生的现象来看，淀粉粒内部构造与球晶体相似，它是由许多环层构成的，层内的针形微晶体(又称微晶囊)排列成放射状，每一个微晶束，则是由长短不同的直链淀粉分子或支链淀粉的分枝互相平行排列，并由氢键联系起来，形成大致有规则的束状体。另一方面，淀粉粒又和一般球晶体不同，它具有弹性变形现象。因此，可以推想，有一部分分子链是以无定形的方式把微晶束联系起来。可以说淀粉粒具有一种局部结晶的网状结构，其中起骨架作用的是巨大的支链分子，直链分子则可能有一部分单独包含在淀粉粒中，但也有一部分分布在支链分子当中，与支链的分支混合构成微晶束(见下图)。13淀粉粒的超大分子结构模型A一直链淀粉；B一支链淀粉淀粉颗粒中的结晶区约为颗粒体积的25％～50％，其余为无定形区。结晶区和无定形区并没有明显的界限，变化是渐进的。14(2)性质①一般物性a．形态与物性常数玉米淀粉为白色结晶性粉末，显微镜下观察其颗粒呈球状或多角形，平均粒径大小为10～15μm，堆密度0.462ml-1，实密度0.658ml-1，比表面积0.5～0.72m2.g-1，吸水后体积增加78％。流动性不良，流动速度为10.8～11.7g.s-1。淀粉在于燥处且不受热时，性质稳定。b．淀粉的溶解性、含水量与氢键作用力淀粉的表面由于其葡萄糖单元的羟基排列于内侧，故其呈微弱的亲水性并能分散于水，2%的水混合液pH为5.5～6.5，与水的接触角为80.5o～85.0o；从溶解性看，淀粉不溶于水、乙醇和乙醚等，但有一定的吸湿性，在常温常压下，淀粉有一定的平衡水分，一般规定商业淀粉的含水量见下表。15商品淀粉中的水分含量尽管淀粉含有如此高的水分，但却不显示潮湿而是呈干燥的粉末状，这主要是因为淀粉分子中葡萄糖单元存在的众多醇羟基与水分子相互作用形成氢键的缘故。不同淀粉的含水量存在差别，这是由于淀粉分子中羟基自行缔合及与水分子缔合程度不同所致。16c．淀粉的吸湿与解吸淀粉中含水量受空气湿度和温度变化影响，阴雨天，空气中相对湿度高，淀粉含水量增加；天气干燥，则淀粉含水量减少。在一定的相对湿度和温度条件下，淀粉吸收水分与释放水分达到平衡，此时淀粉所含的水分称平衡水分。在常温常压下，谷类淀粉平衡水分为10％～15％，薯类为17％～18％。用作稀释剂和崩解剂的淀粉，宜用平衡水分小的玉米淀粉。淀粉中存在的水，分为自由水和结合水两种状态。自由水保留在物体团粒间或孔隙内，仍具有普通水的性质，随环境湿度的变化而变化。这种水与吸附它的物质只是表面接触，它具有生理活性，可被微生物利用。结合水不再具有普通水性质，温度低于-25℃也不会结冰，不能被微生物利用。排除这部分水，就有可能改变物质的物理性质，在测定水分的过程中，这部分水有可能被排除。17d．淀粉的水化、膨胀、糊化淀粉颗粒中的淀粉分子有的处于有序态(晶态)，有的处于无序态(非晶态)，它们构成淀粉颗粒的结晶相和无定形相。无定形相是亲水的，进入水中就吸水，先是有限的颗粒膨胀，而后是整个颗粒膨胀。在过量水中，淀粉加热至60～80℃时，则颗粒可逆地吸水膨胀，至某一温度时，整个颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构消失，最终变成黏稠的糊，虽停止搅拌，也都会很快下沉，这种现象称为淀粉的糊化，发生糊化所需的温度称为糊化温度。糊化温度因品种而异，玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉的糊化温度范围较窄，玉米淀粉62～72℃，马铃薯淀粉56～66℃。糊化的本质是水分子进入淀粉粒中，结晶相和无定性相的淀粉分子之间的氢键断裂，破坏了缔合状态，分散在水中成为亲水性的胶体溶液。直链淀粉占有比例大时，糊化困难，甚至置高压锅内长时间处理也不溶解；支链淀粉占有比例大时，较易使淀粉粒破裂。18e．淀粉的回生(老化、凝沉)淀粉糊或淀粉稀溶液在低温静置一定时间，会变成不透明的凝胶或析出沉淀，这种现象称为回生或老化，形成的淀粉称为回生淀粉(或β-淀粉)。回生的本质是糊化的淀粉在温度降低时分子运动速度减慢，直链淀粉分子和支链淀粉分子的分枝趋于平行排列，互相靠拢，彼此以氢键结合，重新组成混合的微晶束(三维网状结构)，它们与水的亲和力降低，故易从水溶液中分离，浓度低时析出沉淀，浓度高时，由于氢键作用，糊化淀粉分子又自动排列成序，构成致密的三维网状结构，便形成凝胶体。回生可视为糊化的逆转，但回生后不可能使淀粉又彻底复原成生淀粉的结构状态。回生的适宜温度为0～4℃，含水量在30％～60％的淀粉溶液易回生。19②水解反应存在于淀粉分子中糖基之间的连接键--苷键，可以在酸或酶的催化下裂解，形成相应的水解产物，呈现多糖具备的水解性质。a．酸催化水解淀粉与水加热即可引起分子的裂解；与无机酸共热时，可催化开裂所有苷键(α-1,4,α-1,6)，水解是大分子逐步降解为小分子的过程，经历淀粉→糊精→低聚糖→麦芽糖→葡萄糖，最终水解物是葡萄糖。糊精是淀粉低度水解的产物，是大分子低聚糖的碳水化合物，有分子大小之分，所用酸一般为稀硝酸。b．酶催化水解淀粉在淀粉水解酶的催化下，可以进行选择性水解反应。淀粉水解酶是催化水解淀粉的一类酶的总称，主要包括α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡萄糖淀粉酶和脱支酶。20α-淀粉酶(属内切酶)作用于淀粉时，从淀粉内部以随机方式选择性开裂α-1,4-苷键，得到麦芽糖、带有α-1,6-苷键的糊精(称极限糊精)和葡萄糖等水解产物；β-淀粉酶是一种外切型淀粉酶，它作用于淀粉时从非还原性末端依次切开相隔的α-1,4-苷键，水解产物全为麦芽糖；葡萄糖淀粉酶对淀粉的水解作用与β-淀粉酶相似，也是从淀粉的非还原端开始，依次水解α-1,4-苷键，使葡萄糖单元以单个形式剥脱。此外，该酶的专一性较差，还能水解α-1,6-苷键，故水解终产物只有葡萄糖；脱支酶是水解α-1,6-苷键的酶。21③显色淀粉和糊精分子都具有螺旋结构，每6个葡萄糖基组成的螺旋内径与碘·碘负离子(I2·I-)直径大小匹配，当其与碘试液作用时，I2·I-进入螺旋通道，形成有色包结物。螺旋结构长，包结的碘·碘负离子多，颜色加深，故直链淀粉与KI·I2作用呈蓝色，支链淀粉呈紫红色。加热显色溶液，螺旋圈伸展成线性，颜色褪去，冷却后螺旋结构恢复，颜色重现。2．淀粉的来源、加工与物理改性(1)淀粉的来源淀粉是植物经光合作用生成的多聚葡萄糖的天然高分子化合物，广泛存在于绿色植物的须根和种子中，根据植物种类、部位、含量不同，各以特有形状的淀粉粒而存在。