北京大学药理学课件第二十八章 抗心绞痛药

第二十八章抗心绞痛药DrugsUsedforAnginaPectoris内容提要1.概述2.硝酸酯类①硝酸甘油②硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯3.β肾上腺素受体拮抗药4.钙通道阻滞药教学基本要求1.掌握硝酸甘油治疗心绞痛的作用及机制、临床应用、不良反应及注意事项。2.熟悉β肾上腺素受体拮抗药、钙通道阻滞药抗心绞痛的作用、临床应用、不良反应。3.了解影响心肌耗氧量及供氧量的因素。一、心绞痛（anginapectoris）二、心绞痛分类①劳累性心绞痛（anginaofeffort)②自发性心绞痛（anginapectorisatrest）③混合性心绞痛（mixedpatternofangina）三、决定心肌耗氧量的主要因素①心室壁张力(ventricularwalltension)②心率（heartrate）③心室收缩力（ventricularcontractility）第一节概述+第一节概述图28-１影响心肌耗氧量及供氧量的因素心肌收缩力心率心室壁张力左心室压力心室容积+心肌耗氧正常心绞痛心肌供氧动静脉氧分压差心肌组织血流分布状态冠状血管阻力主动脉压力冠脉血流第二节硝酸酯类•本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。本类药物中以硝酸甘油最常用。硝酸甘油戊四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯第二节硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。【体内过程】首关效应显著,口服生物利用度仅为8％;舌下含服极易吸收，血药浓度很快达峰值，含服后1～2min即可起效，疗效持续20～30min，t1/2为2～4min。第二节硝酸酯类【药理作用】松弛平滑肌,对血管平滑肌的作用最显著。1．降低心肌耗氧量;2．扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注;3．降低左室充盈压;4．保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤。第二节硝酸酯类图28-2硝酸甘油对冠脉血流分布的影响血流非缺血区缺血区硝酸甘油血流非缺血区缺血区+++第二节硝酸酯类图28-3血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图Ca2+Ca2+通道细胞内Ca2+钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKMLCK*++MLCMLC-PO4肌动蛋白平滑肌收缩-Ca2+通道阻滞药ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯类、亚硝酸酯类、血管内皮细胞NOβ2–R激动剂谷胱甘肽转移酶++鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶*活化GTPcGMPGMPPDE细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流细胞内Ca2+减少MLC血管平滑肌舒张++_+第二节硝酸酯类【临床应用】1.各种类型心绞痛;2.心力衰竭;3.急性呼吸衰竭及肺动脉高压。【不良反应及注意事项】1.血管舒张作用所致的不良反应;2.耐受性;3.高铁血红蛋白血症。第三节β肾上腺素受体拮抗药【抗心绞痛作用】1.降低心肌耗氧量;2.改善心肌缺血区供血;3.其他:促进氧合血红蛋白解离;促进葡萄糖的摄取和利用;减少心肌游离脂肪酸含量。第三节β肾上腺素受体拮抗药【临床应用】–用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛。–对伴有心律失常及高血压者尤为适用。–降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率。–药物:普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。第三节β肾上腺素受体拮抗药β受体拮抗药和硝酸酯类合用:–协同降低耗氧量;–β受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强;–硝酸酯类可缩小β受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长;–合用时用量减少，副作用也减少。第三节β肾上腺素受体拮抗药【注意事项】1.应从小量开始逐渐增加剂量;2.停用β受体拮抗药时应逐渐减量;3.变异型心绞痛不宜应用;4.心功能不全、支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓者不宜应用;5.血脂异常者禁用。第四节钙通道阻滞药钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。【抗心绞痛作用及机制】1．降低心肌耗氧量2．舒张冠状血管3．保护缺血心肌细胞4．抑制血小板聚集第四节钙通道阻滞药【临床应用】钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛。与β受体拮抗药相比有如下优点：①变异型心绞痛是最佳适应证；②适于心肌缺血伴支气管哮喘者；③较少诱发心衰；④适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。第四节钙通道阻滞药药物:硝苯地平（nifedipine）维拉帕米（verapamil）地尔硫zhuo（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）第四节钙通道阻滞药硝苯地平与β受体拮抗药合用:二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，β受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速，钙通道阻滞药可抵消β受体拮抗药收缩血管作用。临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜。第五节其他抗心绞痛药物卡维地洛卡维地洛（carvedilol）β1、β2和α受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。吗多明吗多明（molsidomine）代谢产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。第五节其他抗心绞痛药物尼可地尔尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。