非霍奇金淋巴瘤NCCN解读

NCCN非霍奇金淋巴瘤指南AndrewZelenetz,MD,PhD非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委员会主席Sloan-Kettering纪念癌症中心淋巴瘤科主任确定诊断NHL诊断•体格检查–淋巴结肿大•活检–必须有足够的组织–切除活检(最佳)–多点针吸活检也可以接受–不宜进行细针穿刺•适当的免疫表型–石蜡切片的免疫组化–流式细胞学检测细胞表面标志•适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常FISH=荧光原位杂交NationalComprehensiveCancerNetwork.PracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.诊断性活检•初次诊断时，推荐进行切除或切取活检–细针穿刺(FNA)有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断–排除混合淋巴瘤–提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估•FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化必要时,分子遗传学诊断，细胞遗传学/FISH评估可疑的淋巴结癌症v.淋巴瘤FNA联合流式细胞学可疑的淋巴瘤癌症CLL可疑的淋巴瘤，阴性或诊断不明的寻找原发灶诊断分期与治疗FISH治疗基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.患者活检mRNA荧光cDNADNA微点阵扫描的微点阵bcl6IRF-4分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类基因表达谱的分析方法高基因表达水平低A.非监督的模式识别B.监督模式识别分层聚类基因肿瘤活检标本肿瘤活检标本生存增加基因A基因B肿瘤活检标本StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.监督聚类鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达975个基因617个样本ABCDLBCLGCBDLBCL滤泡性淋巴瘤Burkitt’sRFH/MALTMCLPMBCLPTLD/SMZLCLL/SLL将来的诊断?免疫表型是现代诊断的关键•免疫组化–CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)–CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56–MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER•流式细胞学–CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7–CD3、CD4、CD8、CD56–ZAP70、CD38、CD30诊断方法方法发现常规组织学研究形态学分类免疫过氧化酶染色谱系，根据蛋白表达确定亚型流式细胞学谱系，对细胞表面蛋白的主要评估分子生物学方法(Southernblotting、PCR)根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH)包括易位在内的染色体异常NHL分期•胸、腹部和盆腔CT•对某些患者进行PET检查•骨髓活检•对Burkitt’s淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查•LDH(乳酸脱氢酶)功能成像用于诊断•反映肿瘤生物学特征的成像–PET(FDG或其它放射性药物)–67镓–MRI/MR波谱(1H、32P)AnnArbor分期系统I期累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位II期累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累III期累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累IV期弥漫累及≥1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累修饰字E(淋巴外扩散)X(肿块≥10cm)ListerTAetal.JClinOncol.1989;7:1630-1636.分类系统•Kiel分类–根据与正常细胞的关系•国际工作分类(IWF)–1982年提出–根据预后和形态学•修订的欧美淋巴瘤分类(REAL)–1994年提出–根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征•世界卫生组织(WHO)–1999提出–在REA基础上更新FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.美国德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞淋巴瘤/CLL71181531滤泡性淋巴瘤31183371586套细胞淋巴瘤7810532边缘区淋巴瘤694441021弥漫性大B细胞淋巴瘤28302859334647Burkitt和Burkitt样淋巴瘤23213422前T细胞白血病/淋巴瘤2124641外周T细胞淋巴瘤，非特异型34825109间变大细胞性淋巴瘤2137434结外NK/T细胞，鼻型00000.584主要NHL亚型的地域变化弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL：诊断和预后诊断必查项目：•至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。•仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以未诊断提供足够的信息。•确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、MUM1或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20某些情况下有助于诊断的项目•进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138•分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排•细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1诊断必查项目•体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyer’s环，以及肝脏和脾脏大小•体力状态•B症状•全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数•LDH•全套代谢指标检查•尿酸•胸部X线，正侧位片•胸部/腹部/盆腔CT•一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)±骨髓涂片•计算国际预后指数(IPI)•测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图•β-2微球蛋白(2B类)•乙型肝炎相关检测在某些情况下有助于诊断的检查•PET扫描(首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描(二维和SPECT)代替•颈部CT•头颅CT或MRI•讨论生育问题和精子储存•HIV•腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤BCEL-1国际预后指数(IPI)因素不良指标年龄60岁体力状态评分≥2LDH正常结外受累部位≥2分期III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年DFS(%)5年OS(%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.因素不良指标体力状态评分≥2LDH正常分期III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年OS年龄60(%)5年OS年龄≤60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132经年龄校正的经年龄校正的IPI(mIPI)(年龄70y)组成部分•年龄70•KPS80%•LDH正常值上限•结外受累部位1•III/IV期危险度分组#因素%患者%3年EFS%3年OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4-51628*36*Advani,R.et.al,ASH2006FFS:OS:低危vs低中危p=0.007*p=0.048*高中危vs高危p=0.006*p=0.010*IPI与m-IPI：3年总体生存标准IPI经校正的-IPILogRankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LogRankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LogRankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LogRankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LogRankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LogRankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LHHILILLIHIHI、II期存在的不良危险因素：•LDH升高•II期•年龄60岁•体力状态评分≥2非巨块型(10cm)RCHOP6~8周期+局部放疗(受累淋巴区30~40Gy)(1类)见放疗前评估(BCEL-3)分期诱导治疗BCEL-2巨块型(≥10cm)RCHOP6~8周期±局部放疗(30~36Gy受累淋巴区)（放疗2B类）或RCHOP×3周期+局部放疗(30~36Gy)不存在不良危险因素RCHOP×3周期+局部放疗(30~36Gy)或如有放疗禁忌，则予RCHOP6~8周期注意预防肿瘤溶解综合征利妥昔单抗治疗早期DLBCL•一些人提问(合理的)：R-CHOP治疗早期疾病的数据是什么–短程R-CHOP+IFRT(受累区域放射治疗)的SWOG0014初步研究–根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸CHOP联合放疗治疗早期DLBCLGlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG试验(GlickJ等；HorningS等)•I期巨块型和II期•CHOP(6-8个周期)达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT)vsCHOP治疗•10年时，CHOP-RT组的DFS(无病生存)和TTP(至进展时间)更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为81%SWOG试验(MillerTP等)•I和II期，非巨块型•CHOP(3个周期)+RTvsCHOP(8个周期)•9年时，CHOP-RT组的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(总体生存)相似GELA试验(FilletG等)•老年，IPI=0•CHOP(4个周期)+RTvsCHOP•CR、5年EFS或5年OS均无改善SWOG0014：R-CHOP-RT治疗组织学呈侵袭性的局限性病变•经分期校正的IPI–年龄≥60岁–分期：非巨块型II、IIE–LDH正常–体力状态评分≥2•与IPI的区别–无–CSI/II与III/IV–无–无–结外受累部位≥2被删除SWOG8736：根据分期校正IPI统计的总生存036912登记后年数0369120危险因素1或更多危险因素N121280死亡141175-年的估计值94%71%01N121280141175-94%71%2040608010020406080100百分率0无进展生存SWOG-0014登记后年数风险例数复发或死亡2年估计值S001462694%SWOG0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较SWOG0014SWOG8763测量2年CHOP(3)+放疗+利妥昔单抗(n=62)CHOP(3)+放疗(n=68)PFS94%85%OS95%93%复发例数410死亡例数35SWOG0014：组织学呈侵袭性的局限性病变结论•CHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗–改善最初2年的预后•降低复发•降低死亡–不增加毒性–值得进一步研究I、II期：放疗前评估，复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描阳性，再次活检完全缓解或Cru(未证实的CR)部分缓解未缓解或疾病进展完成既定疗程完成高剂量