结直肠癌治疗现状PPT课件

结直肠癌的治疗现状结直肠解剖示意图结直肠癌的流行病学•全世界恶性肿瘤发病率第四位•欧美国家直肠癌占大肠癌发病率1/3，中国的比例是50％•发病与遗传、饮食和生活习惯等因素有关•40－50岁以上发病率明显升高结直肠癌的组织学类型•最常见的结肠癌为腺癌，腺癌占结直肠癌的90％到95％。•世界卫生组织（WHO）的结肠癌分类法见表:表3：WHO恶性结直肠癌的组织学分类类型定义腺癌腺状上皮，管状和/或绒毛状黏液腺癌大于50％的肿瘤组织由黏液组织构成印戒细胞癌大于50％的肿瘤细胞含有细胞内黏液鳞状细胞癌仅分化为鳞癌腺鳞癌腺癌加鳞癌小细胞癌和小细胞非癌相似（电镜常见核心内分泌颗粒）未分化癌缺乏腺上皮分化特征或其它能定性的特征结直肠癌的播散途径•局部扩散及种植转移连续浸润穿透腹膜/穿孔间断性浸润（卫星灶）浆膜腔转移（盆腔、腹腔）手术是局部瘤细胞溢出肠腔内种植局部复发•淋巴转移−结肠上、旁中间淋巴节主淋巴节胸导管/腔静脉•血行转移门静脉肝转移体循环肺转移腔静脉结直肠癌的分期：结直肠癌使用众多分期法：•Dukes’分期法，建立于1930年（三十年代早期）•TNM分期法，由美国癌症委员会/国家抗癌联盟(AJCC/UICC)定义。•Astler-Coller分期法，修正的Dukes’分期法•修正的Astler-Coller(MAC)分期法TNM分期法•T代表穿透结肠的程度•N代表区域淋巴结的受累情况•M代表是否有远处转移结直肠癌和其它很多肿瘤不一样的是，T所指是穿透结肠壁的程度，而不是肿瘤的大小。TNM分期法原发肿瘤（T）定义TX原发肿瘤无法评价T0原发肿瘤无证据Tis原位癌；肿瘤局限于上皮内或仅侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层，达到浆膜下层或腹膜外结肠或直肠周围组织T4肿瘤直接浸润其它器官或结构和/或穿透脏层腹膜区域淋巴结（N）NX区域淋巴结状况无法评价N0无区域淋巴结转移N11－3个区域淋巴结转移N24个或更多的区域淋巴结转移远处转移(M)MX远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移主要分期系统的对应TNMTNM定义Dukes分期I期T1N0M0AT2N0M0II期T3N0M0BT4N0M0III期T1N1/2M0CT2N1/2M0T3N1/2M0T4N1/2M0IV期TanyNanyM1DStage(AJCC6thEdition)5年生存(%)I=T1orT2,N093*IIa=T3,N085*IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N160†–83*IIIb=T3orT4,N142†–64*IIIc=Tx,N227†–44*Ⅳ=AnyT,AnyN，M110%结肠癌患者生存数据NewAmericanJointCommitteeonCancer,6thEdition*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5†USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21结直肠癌的治疗•外科手术：外科手术是唯一的治愈手段•化疗•放疗•靶向治疗•TNMII期以上的患者需要综合治疗结直肠癌的有效化疗药物•结直肠癌治疗的经典药物：5－FU•1990年代出现的新一代化疗药物：奥沙利铂（乐沙定）：Sanofi-aventis伊立替康（开普拓）:Pfizer卡培他滨（希罗达）：Roche5-FU的前体药•靶向治疗药物：贝伐单抗（Avastin）：Roche西妥昔单抗（爱必妥）：Merck结肠癌辅助治疗NCCN指南推荐方案晚期或转移性结直肠癌的化疗NCCN指南推荐方案直肠癌的放疗•直肠癌属于放疗中度敏感肿瘤•NCCN2006治疗指南推荐•晚期直肠癌患者接受放化疗联合治疗•化疗方案可选：FOLFOX，5FU/LV，卡培他滨，IFLbevacizumab•放射治疗野需包含肿瘤本身和周围2-5cm的正常组织边缘•需采用用多野照射，尽量减少小肠的照射量•盆腔放疗剂量45-50Gy，分25-28次给予泰欣生®治疗结直肠癌的临床研究EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（％）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63食管癌43-89结直肠癌25-77胰腺癌30-50肝癌58.18乳腺癌14-91肺癌40-80卵巢癌35-70肾癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611.加拿大：泰欣生®单药治疗晚期结直肠癌研究单位−PrincesMargaretHospital(Toronto)研究代码−YMB1000-007研究终点−确定最大耐受剂量和推荐II期临床试验使用剂量−确定安全性、耐受性、毒性和剂量限制毒性−评估泰欣生®的药代动力学活性A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007YMB1000-007：试验设计泰欣生®剂量递增−4个剂量组：100、200、400、800mg−每组3个可评估病例−每周1次，共6周，之后每2周1次进行巩固A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007共13例结直肠癌患者入组：−12例转移性结直肠癌−1例直肠间皮瘤患者入组大多数患者之前接受过治疗：−外科−系统的多药化疗方案YMB1000-007：患者情况A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007PatientDoselevelDosesReceivedBestResponseSurvival(w)1100mg4SD9223PD1034PD1246PD54+510PR446200mg6PD6479PD448400mg9SD2599SD33109SD4511800mg6PD201217SD42+YMB1000-007：疗效A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO200712例患者可评估：1例PR，6例SD，中位生存期为10个月YMB1000-007：结论在本研究中，3例晚期肿瘤患者的无疾病进展生存期延长临床未见剂量限制性毒性，未见皮肤毒性，患者耐受性良好确定II期临床研究剂量为泰欣生®400mgA.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007主要终点•疾病控制时间：无疾病进展时间、总生存期和存活率•疾病控制率：疾病稳定，客观有效率•安全性计划入组人数：100例加拿大YMB1000-015：泰欣生®治疗晚期结直肠癌CRCStudy:研究设计IV期结直肠癌患者伊立替康治疗失败(与BONDI研究相同)伊立替康+泰欣生400mg每周，连续12周接着每2周维持治疗直至疾病进展伊立替康+泰欣生400mg每周直至疾病进展分组1分组2不同于BOND研究;YMB研究没有要求EGFR+ve•有效率使用RECIST标准评估•毒性反应使用NCIC–CTCV3.0评估CRCStudy:治疗周期–分组1W1W3W4W5W6W7…W12W13W14W15W17W2泰欣生有效率评估如果疾病控制…BOND研究中，爱必妥每周给药，直至疾病进展CRCStudy:入组情况61人入组58人可评估16人存活45人死亡10个中心•GeneralinformationoLastFUPdate:17thOctoberoLastCRFpageatDataManagement:Nov3rdoLastdatetosolvequeries:Dec5thoDatabaselock:Dec31stoFinalReport:Jan31st1ptSAEat3w2ptprotocolviolationCRCStudy:基线YMBN=61(%)BOND1-C225+IriN=218(%)曾经使用奥沙利铂54(89)135(61.9)曾经使用贝乏单抗21(34)---曾经使用其它VEGF单抗(VEGFtrap&cediranib)7(11)---曾经做过抗肿瘤治疗的次数*OneTwo23(5)30(50.8)22(37.2)41(18.8)79(36.2)98(45.0)伊立替康使用的剂量125mg/m2/wfor4w2wrest180mg/m2q2w350mg/m2q3wOtherregimens3(4.9)48(78.6)10(16.3)033(15.1)124(56.9)57(26.1)4(1.8)*Databasedon59nimotuzumabpatients入组的病人中：100%使用过伊立替康，89%使用过奥沙利铂，45%使用过Avastin或其他类似的VEGF单抗CRCStudy:有效率-RECISTTumorResponseYMB1000-01N=58(%)CRPRSDPDMissing---2(3.4)27(46.6)29(50)3(5.1)YMB1000-015：生存期分析中位生存期MedianOverallSurvival：9.3mYMB1000-015：结果58例患者可评估：YMB1000-015N58疾病控制率DiseaseControlRate(%)50.0MedianPFS(w)(95%CI)12(N/A)MedianOverallSurvival(m)(95%CI)9.3(5.5-inf)在入组病人100%使用过伊立替康，89%使用过奥沙利铂，45%使用过Avastin或其他VEGF单抗的情况下，仍取得了50%的疾病控制率（DCR），以及9.3个月的中位生存期（OS）CRCStudy:毒性反应YMBN=60*/&%MABELN=1147**/&%AnyrelatedAE脱发无力腹泻疲乏恶心呕吐771533137232367224128**Wilkeetal.JClinOncol.2008Oct14&NumbersofMabelareofAEsrelatedtotreatmentCRCStudy:G3&4毒性反应YMBN=60*%MABELN=1147%BOND1C225+IriN=212%所有41.6NR65.1输液反应---2.4---腹泻1619.421.2中性粒细胞减少129.99.4腹痛16NRNR呕吐42.97.1贫血122.24.7疲乏202.1NR无力45.713.9发热---NR2.4#ofevents,notofpatientsCRCStudy:皮疹反应YMBN=60%MABELN=1147%BOND1C225+IriN=1147%G1&2皮疹237680G3&4皮疹---13.39.4CRCStudy:低镁血症05101520253035404550OverallGrade3/4ErbituxNimotuzumabComparisonwithHistoricalDataBONDMABELLABELELSIEYMRR(%)22.920.126.613.83.4DCR(%)55.545.255.749.650mTTP(w)1814.117.412.112mOS(95%CI)8.6(7.6-9.6)9.2(8.6-9.8)9.2(7.9-10.8)9.5(7.1-11.7)9.3(5.5-IND)与爱必妥临床研究数据对比加拿大YMB1000-015：K-ras基因与疗效分析•对17例患者进行K-ras基因分析，5例患者存在K-ras基因突变：−K-ras基因突变者PFS为12周，K-ras基因野生型患者PFS为18周−尽管研究样本量小，但是仍可以看到K-ras基因突变对疗效影响的趋势：采用尼妥珠单抗治疗转移性结直肠癌患者，肿瘤细胞K-ras基因突变与尼妥珠单抗无疾病进展时间（PFS）相关CRCStudy:Kras基因mTTPN=21%Kras野生型1866Kras突变型1233加拿大YMB1000-015：结论泰欣生联合伊立替康治疗难治性结直肠癌，能够逆转伊立替康耐药，患者中位PFS和OS显著延长药品安全性高，患者耐受性良好肿瘤K-ras基因突变可能预测治疗有效性和患者生存率CRCStudy