我们要彻底治愈癌症――专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平菠菜按：每个人心中都有一个武侠梦。菠菜同样如此。在少年时期，菠菜所有幻想的主题都离不开“行侠仗义、快意恩仇”几个字眼，可谓是一个陷入幻想而不可自拔的深度中二青年。直到最近，菠菜的梦想就这么没有一点点防备的实现了，接触到了真正的大侠。癌症到底可以肆虐到何种程度？根据世卫组织的报告，2012年世界新增癌症病例的数量是1400万例。13年后，也就是2025年，世界新增癌症病例的数量预计将增长到2400万例。2015年中国新增癌症患者429万，这么多家庭都需要时刻与死神斗争。面对这个绝境，一位伟大的华人免疫学家站了出来。挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾。陈列平教授亲手推开了癌症免疫治疗这个蕴满希望的大门。陈列平教授曾把自己评价为“孤独的探索者”。在菠菜心里，陈列平教授更像是一位大侠，一位仗剑独行、斩妖除魔的大侠。（图片由陈列平教授提供）正所谓“人间自有妖孽在，学霸之外有学神”。1992年35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD通路抑制剂诞生的基础原理。1999年陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。2002-2005年陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研发奠定了坚实的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程；2006年陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。2014年鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖-威廉·科利奖。2016年陈列平教授获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在，陈列平教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作，继续为肿瘤患者带来新的希望。能获得陈列平教授的青睐，咚咚肿瘤科所有小伙伴激动的开起party。作为一个起步中的肿瘤服务平台，我们用技术与诚恳换来了陈教授的认可，这也将鼓励和鞭策着我们未来更加努力和用心。陈列平教授很关心国内的肿瘤患者，也肯定了我们咚咚癌友圈微信公众号平台（下称咚咚）对国内患者进行的肿瘤免疫治疗方面的科普工作。菠菜统计了患者关心的一些PD-1抗体使用方面的问题，有幸专访了陈教授，希望给国内患者带来正确的信息。从2014年7月PD-1抗体首次获得批准上市至今，两年不到的时间里已有很多的患者接受了PD-1抗体的治疗，咚咚是从2015年3月开始针对国内患者科普PD-1抗体的前沿进展。临床试验证实了在目前十余种晚期癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素癌、淋巴癌、头颈癌、膀胱癌、三阴乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结肠癌、脑胶质癌等具有显著疗效。对于患者而言，一旦对PD-1抗体产生应答，将会获得一个时间很长的病情缓解期，甚至部分晚期患者可以达到临床治愈的治疗效果。这个现象被称为免疫治疗的疗效平台期，也是免疫治疗最显著的特点之一。也就是说，PD-1抗体有彻底治愈肿瘤的潜力。除此之外，PD-1抗体与其他治疗手段相比，产生的副作用明显小得多。PD-1抗体的工作原理是修复被肿瘤损伤的免疫系统以恢复其对癌细胞进行杀伤。关于这一点，菠菜想借用一位咚咚肿瘤科APP用户的评价：“就像治感冒一样治好了我的癌症”确实如此，PD-1抑制剂常见的副作用仅有发烧、骨痛、疲乏、腹泻等几个的1-2级轻微的副作用。发生3-4级严重副作用的可能性仅为不足10%。菠菜也非常荣幸的告诉大家：陈列平教授愿意义务作为咚咚的科学顾问，为大家及时科普最前沿和最靠谱的肿瘤免疫治疗知识。陈教授是菠菜和萝卜博士的偶像，我们也一定会更加的努力，为国内的患者及时解疑答惑，让大家少走弯路。咚咚平台非常欢迎国内的肿瘤患者、肿瘤医生、肿瘤治疗相关的科研工作者和投资机构的朋友关注我们。Q&A1.如何预测PD-1抑制剂的疗效？菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效，单药的有效率达到10%-40%。关于疗效预测的指标，目前有：PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会不会有更准确的预测指标？陈列平教授：患者、医生、研究人员以及国内外的药企，都非常关注疗效的预测问题，你刚刚提到的都是潜在的预测指标。因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标，和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的，当然前提是要有科学可靠的检测方法。其它的指标，比如dMMR，基因突变频率或者肠道菌群等，都是间接的预测指标；临床研究发现他们和疗效有一定的相关性，但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题。B7-H1（PD-L1）在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。因为活检只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此可能造成假阴性。这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一类肿瘤中阳性率差异很大，和疗效的相关性互相矛盾的原因之一。解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进行PD-L1检测；通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率。已经有人在开发类似的技术，我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。萝卜科普：菠菜提到的几种预测疗效的指标，萝卜给大家简单科普一下：（1）PD-L1表达状态，就是说拿肿瘤组织的白片，做免疫组化检测，看看是高表达还是低表达；一般来说，PD-L1阳性或者说高表达的患者，对PD-1抑制剂的效果会好一些。（2）dMMR：这个可以做基因检测，也可以拿白片做免疫组化，详情参见右边：菠菜科普|大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？，一般来说dMMR阳性的患者，PD-1抑制剂的效果好一些（dmmr目前仅限于胃肠道肿瘤患者）；（3）突变频率：指的就是肿瘤组织中有多少个基因突变，做测序或者基因检测就能知道了，一般来说，突变越多，疗效越好。（4）肠道菌群：去年最权威的杂志报道，一个人肠子里的细菌种类和构成，会影响PD-1抑制剂的疗效，在小鼠模型中。本来对PD-1抑制剂没有效果的病人，吃了某种或某几种“益生菌”，效果就很好了，但这个只是在研究阶段，目前没有定论。陈教授提到的体内影像技术检测PD-L1，大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。将一种放射性标记或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体（当然用的量是很小的，大家不用担心副作用以及对身体的伤害),这种“有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1，这个过程就像“小蝌蚪找妈妈”，其本质就是抗原抗体反应。因此，过一段时间，等PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了，医生再拿相应的仪器（比如PET-CT，SPECT/CT等）一拍照，病人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况，都看的清清楚楚了。而且，正像陈教授说的一样，这样的技术已经在紧锣密鼓地开发当中；下面就是一张研究人员拿动物做模特，拍的图片，大家先睹为快：研究人员在实验动物的特定部位，人为种植了PD-L1阳性或者阴性的肿瘤，然后用这种拍照方法，大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清楚，而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。（参考文献：1.HeskampS,HoboW,Molkenboer-KuenenJD,etal.NoninvasiveImagingofTumorPD-L1ExpressionUsingRadiolabeledAnti-PD-L1Antibodies.CancerRes.2015;75(14):2928-362.MauteRL,GordonSR,MayerAT,etal.Engineeringhigh-affinityPD-1variantsforoptimizedimmunotherapyandimmuno-PETimaging.ProcNatlAcadSciUSA.2015;112(47):E6506-14）Q&A2.如何克服PD-1抑制剂的耐药？菠菜：基于目前有限的临床数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部分疾病最终还是会进展。那么，潜在的耐药机制是什么？如何克服免疫治疗导致的耐药？陈列平教授：基于黑色素瘤和肺癌的几百例病人的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患者，复发的概率在15-20%，相关的结果应该很快就会发表出来；其他的肿瘤，目前尚无足够的数据。复发的患者，可以分为两种：一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。这类复发患者，并不是真正的耐药。另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤（达到PR标准）又生长起来，但这部分患者的比例较小，还没有引起很多关注。由于PD-1/PD-L1抗体在大多数肿瘤中都显示出了很好的苗头，因此绝大多数药企和研究人员，目前主要的精力都在进行PD-1/PD-L1抗体本身的推广和研究。现在只有少数几个包括我们实验室，正在做相关的研究。已经有证据表明，这部分患者的PD-L1/PD-1还在表达。可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性活跃起来了。针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和临床试验需要去做，因此还需要一些时间。萝卜科普：肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1这条“防空通道”躲避机体免疫系统的追杀，使用PD-1或PD-L1抗体以后，这条“防空通道”就被破坏了，所以大多数肿瘤细胞也就被顺利消灭了。但俗话说“道高一尺，魔高一丈”；一小部分顽固分子可谓是“狡兔三窟”，不知不觉中又挖了其他“防空通道”，也就是陈教授说的“其他免疫逃逸通路”。但陈教授等资深科学家怎么可能纵容肿瘤细胞再次逃跑呢，一部分“其他通道”其实已经初露端倪，比如TIM-3。前不久，哈佛大学的教授们就发现一部分耐药病人是通过TIM-3信号通路逃脱了PD-1抗体；在动物实验中，同时使用PD-1抗体和TIM-3抗体，可以克服药物耐药（参考文献：KoyamaS,AkbayEA,LiYY,etal.AdaptiveresistancetotherapeuticPD-1blockadeisassociatedwithupregulationofalternativeimmunecheckpoints.NatCommun.2016Feb17;7:10501)Q&A3.对于PD-1抑制剂治疗有效的病人，何时停药？菠菜：国内外的数据显示，一部分一开始对PD-1/PD-L1抗体敏感的病人，由于副作用或者自身其他原因提前停药。这部分病人的疗效在停药以后似乎又维持了很久，总的生存期似乎不受停药的影响。那么，对于一般的患者，如果治疗有效，服药一定的时间，是否也可以选择停药？是否存在一种微创的监测手段，可以动态地追踪药物的疗效？陈列平教授：到目前为止，PD-1/PD-L1抗体用药时间，并没有一个科学的依据。我们在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候，病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果，而且持续很长时间。我认为，PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因