丙肝研究进展_重庆治疗丙肝有名的医院

临床阶段：小分子靶向药物联合治疗方案应用于常规治疗阶段I：临床经验性治疗阶段III：丙肝特异靶向抗病毒治疗的研发(STAT-C)重庆骑士医院•病毒动力学•优化用药剂量•特殊患者人群•无应答患者阶段II：完善治疗策略1990-20002000-20102011-未来丙肝药物的研发推动治疗策略的进展潜在的新型小分子药物作用靶点HCV多聚蛋白结构NS3蛋白酶结构域NS5BRNA依赖的RNA多聚酶CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5BNS3解旋酶结构域NS3/NS4A双功能蛋白酶/解旋酶关于丙肝新型药物的研发，以下说法哪个是错误的EA、近期最有可能获得临床突破的药物是治疗性疫苗EB、派罗欣是未来丙肝联合治疗方案的平台EC、罗氏研发方向涵盖了多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂ED、大部分小分子药物选择与派罗欣开展联合研究请发送题目选项，如“EA”至15901662007参与投票。研究重点——多聚酶和蛋白酶抑制剂未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点细胞酶进入抑制剂多聚酶蛋白酶解旋酶受体进入未来丙肝治疗方案的基础用药酶抑制剂±利巴韦林±免疫调节剂派罗欣将作为未来丙肝联合治疗方案的平台小分子酶类抑制剂的研究进展R7128胞苷酸类似物PSI-6130的前体药物NS5B多聚酶抑制剂NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR71281000mgb.i.d.+派罗欣/RBVR7128研究设计——基因1型R71281500mgb.i.d.+派罗欣/RBVR7128500mgb.i.d.+派罗欣/RBVN=20N=25N=204周Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.安慰剂b.i.d.+派罗欣/RBVN=16R7128+派罗欣/利巴韦林可快速抑制基因1型患者体内HCV水平19%88%0204060RVR率(%)8030%100安慰剂R7128500mgBID各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药R71281000mgBIDRodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.85%R71281500mgBIDR7128研究设计——基因2/3型既往无应答R71281500mgb.i.d.+派罗欣/RBVN=204周GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.安慰剂b.i.d.+派罗欣/RBVN=5R7128+派罗欣/利巴韦林更有利于基因2/3型无应答患者的治疗60%0204060RVR率(%)80100安慰剂各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药90%R71281500mgBIDGaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.R7128II期研究初步结论R7128与派罗欣+利巴韦林联合治疗4周后，表现出显著的抗病毒效果对既往无应答患者也显示出良好的病毒抑制作用R7128治疗4周有良好的安全性和耐受性与派罗欣+利巴韦林组无实质性差异未发现有血象或其他毒副作用GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD;Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.R7227（ITMN-191）——NS3/4A蛋白酶活性位点的非共价抑制剂根据分子结构设计优先暴露于肝脏正在进行Ib期临床研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227（ITMN-191）Ib期研究设计安慰剂，n=8安慰剂，n=2300mgq12h，n=8100mgq12h，n=8100mgq8h，n=8200mgq12h，n=8200mgq8h，n=8初治患者既往无应答患者14天ForestierN,etal.2008,AASLD.R7227（ITMN-191）单药治疗Ib期研究显示R7227（ITMN-191）单药具有明显的病毒抑制能力时间（天）HCVRNA中位log10值开始用药ForestierN,etal.2008,AASLD.76543201234567891011121314安慰剂100mgq12h100mgq8h200mgq12h200mgq8h300mgq12h(NR)R7227(ITMN-191)Ib期三联治疗研究HCVRNA中位log10值的变化值(IU/ml)时间（天）开始用药HCV基因1型初治患者，采用ITMN-191(R7227)联合派罗欣+RBV治疗14天，第15天检测HCVRNA水平（ITMN-191）研究初步结论ITMN-191是一种口服、高效的选择性HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂ITMN-191具有理想的疗效、药代动力学和安全性标准联合治疗方案中，加入直接针对病毒蛋白酶的抑制剂有助于提高病毒学应答率ForestierN,etal.2008,AASLD.Telapravir(VX-950)与派罗欣联合治疗慢性丙肝患者的研究随机、安慰剂对照、临床II期试验Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79)派罗欣+RBVTelaprevir+派罗欣+RBV(n=79)Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17)派罗欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。24周48周PROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）48周随访安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)随访24周McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.60周随访随访24周ABCDPROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.48周随访（周）480安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82)2412†派罗欣+RBVTelaprevir750mg/8小时+派罗欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。§C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCVRNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。†A组：若12周下降2log，且24周HCVRNA仍未转阴，则停止治疗。基因1型初治患者*(N=323)随访24周60周随访60周随访ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.14%20%68%48%62%29%36%48%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）A:SOCB:Telaprevir+12周C:TelaprevirD:Telaprevir-RBVPROVE2——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.PROVE1/PROVE2的研究结论治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高的病毒学应答率基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高的SVR率PROVE2研究在未使用RBV的治疗组中，复发率和突破率明显上升（突破率—RBV组:非RBV组；3%:24%）皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣+RBV组中皮疹较为严重McHutchisonetal,EASL2008;Dusheikoetal,EASL2008.PROVE3——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者随机分组(1:1:1:1)周480安慰剂+派罗欣†+利巴韦林††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+利巴韦林††TVR‡750mgq8h+派罗欣†基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=45324$12§†180µg/wk††1000-1200mg/d‡首剂的负荷剂量为1125mg§若未获得EVR(下降≥2log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件$若HCVRNA仍为阳性，则中止治疗派罗欣†+利巴韦林††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+利巴韦林††ABCD安慰剂+派罗欣†+利巴韦林††派罗欣†+利巴韦林††随访24周随访24周随访24周随访24周McHutchisonetal,AASLD2008,oralPROVE3中期分析：D组患者治疗结束随访12周的SVR率010203040506070获得SVR-12的患者(%)41%72%52%44%所有患者早先的无应答患者*早先的复发患者早先的突破患者患者采用TVR+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周80*NR=在早先的治疗过程中HCVRNA始终保持阳性11566409McHutchisonetal,AASLD2008,oralDDDDPROVE3中期分析：Telaprevir治疗组的不良事件停药率明显较高05101520253035停药率(%)30%10%5%13%A组至36周时，患者由于不良事件的停药率McHutchisonetal,AASLD2008,oralB组C组D组PROVE3研究结论对于以往无应答、部分应答或者复发患者，采用三联疗法（Telaprevir＋派罗欣＋RBV）可取得良好的病毒应答率药物安全性值得关注派罗欣是患者再次抗病毒治疗三联疗法的基石McHutchisonetal,AASLD2008,oral新药物与PEG-IFN联合应用的研究未来可能最快上市的Telaprevir(VX-950)化合物分类派罗欣佩乐能R7128多聚酶抑制剂10R7227(ITMN-191)蛋白酶抑制剂10Telaprevir(VX-950)61Boceprevir02merimepodibIMPDH抑制剂10celgosivirα-葡糖苷酶抑制剂11DEBIO-025Cyclophilin抑制剂10nitaxozanide抗寄生虫抗生素21研究进展情况研究数量145患者数量2270780II/III期临床试验见免疫调节剂的研究进展AlbuferonIIb期研究设计随机分组(1:1:1:1)周720Albuferon900mcg/2周+利巴韦林Albuferon1200mcg/2周+利巴韦林Albuferon1200mcg/4周+利巴韦林基因1型慢性丙肝初治患者，n=45848派罗欣180µg/周+利巴韦林ABCD随访24周AASLD2008Albuferon治疗组与派罗欣治疗组的SVR率基本相同ITT分析AASLD2008Albuferon治疗组的不良事件停药率明显较高AASLD2008AlbuferonIIb期研究结论Albuferon的疗效与派罗欣相似Albuferon治疗组的不良事件发生率有明显升高Albuferon方案的获益/风险比较之现有临床标准方案并未有明显提高，其临床价值如何还有待深入研究AASLD2008新型药物分子的研发将促进丙肝治疗策略不断完善研发新药的首要目的是提高SVR率联合用药将是治疗方案的关键派罗欣仍然是丙肝治疗的基础用药多