BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值(1)

BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值CONTENTSBRCA流行病学数据1BRCA检测意义2BRCA数据及技术解读3总结及展望4:17q21•24个外显子（22个编码区）•蛋白产物：1863个氨基酸构成•第11号外显子负责近60%编码区。BRCA1基因BRCA2Woosteretal,Nature,1995Chr13BRCA2:13q12-13•27个外显子（26个编码区）•蛋白产物：3418个氨基酸构成•第10、11号外显子负责仅60%编码区抑癌基因•参与DNA同源重组和损伤修复，•维持基因组稳定性•调控细胞周期突变导致抑癌功能丧失或减弱•突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。CancerSci2004;95:866–871StablegenomeUnstablegenomeYesNoBRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因1177例MDAnderson癌症中心1997-2013基因咨询人群回顾性分析993例除外184例重复癌BRCA1突变587例BRCA2突变406例58.830.310.9乳腺癌345例卵巢癌178例乳腺癌246例卵巢癌87例其他64例其他73例60.621.418•皮肤癌/黑色素瘤•结直肠癌•白血病•甲状腺癌•胰腺癌•子宫癌•脑和CNS恶性肿瘤•霍奇金淋巴瘤•结直肠癌•皮肤癌/黑色素瘤•甲状腺癌•胰腺癌•脑和CNS恶性肿瘤•非霍奇金淋巴瘤•口腔癌•前列腺癌•宫颈癌•胃癌•肺癌•口腔癌•食管癌•骨髓瘤•胃癌•胰腺癌•前列腺癌•宫颈癌•肺癌•胃癌•白血病•子宫癌JacquelineMerscheetal.Cancer2014BRCA突变的流行病学1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在46%52%48%12%6%10%5%2%4%37%40%38%0%20%40%60%80%100%120%BRCA1BRCA2BRCA1/2BCOCBOCUnaffected•国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查•1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性BRCA1突变携带者19581例BRCA2突变携带者11900例乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌JAMA.2015;313:1347-1361.患者来源新加坡，大部分是华裔6%17%16%61%印度人马来人其他民族华人359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史BRCA突变非突变12.5%87.5%EdwardS.Y.Wongetal.PLOSONE2015具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率3.916.92012.226.730.29.1105.20.005.0010.0015.0020.0025.0030.0035.00总体有家族史有家族史且发病年龄小于50y双侧乳腺癌双侧乳腺癌且早发（≤40y）双侧乳腺癌且有家族史三阴性乳腺癌三阴性且发病年龄小于50y的单BRCA1突变无家族史且早发（40y）3.916.92012.226.730.29.1105.2BRCA1/2突变携带率(%)JuanZhangetal.SpringerScience2016人群类型中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%；2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）；3.没有家族史的早发乳腺癌（40岁发病）的突变率5.2%；AnnalsofOncology26:523–528,2015doi:10.1093/annonc/mdu559三阴性乳腺癌BRCA的突变率总体来讲是9.1%，其中主要是BRCA1的突变，而50岁前发病的BRCA1突变率均10%（BRCA2的情况本文未提供）；有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。三阴性乳腺癌BRCA的突变率卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率文献BRCA突变比例NWalshetal23%82/360Alsopetal14.10%141/1001Heoetal23.50%70/298卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%WalshTetal,PNAS,November1,2011AlsopKetal，JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2012HeoEJetal，JMenopausalMed2013•据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001）•在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%KathrynAlsopetal.JClinOncol2012非粘液性卵巢癌病理类型BRCA1/2基因突变比例卵巢浆液性癌16.6%（118/709）其中高级别浆液性卵巢癌22.6%（98/433）卵巢透明细胞癌6.3%（4/63）卵巢子宫内膜样癌8.4%（10/119）其它8.2%（9/110）卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异•胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤•7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变•根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率—散发性胰腺癌：5.5-21.6%—遗传性胰腺癌：4.9%-26%GuopeiLuo,YuLuetal.Taylor&FrancisGroup胰腺癌中的BRCA突变•BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切—BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2.13-21.7倍—BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0-4.11倍ColinC.Pritchard,etal.NEnglJMed2016基因基因突变携带率占总基因突变比例BRCA10.9%（6/692）7%BRCA25.3%（67/692）44%BRCA2突变最为常见692例转移性前列腺癌的生殖细胞DNA多重序列分析前列腺癌中的BRCA突变此项研究主要对象是54位被诊断为恶性，三阴性浸润性乳腺癌，且确诊年龄小于/等于40岁的女性患者。这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要进行基因测序的范围。突变人群占20%BRCA突变者占比20%MCCancer2009,9:86doi:10.1186/1471-2407-9-86Received:11June20080102030405060入组人群BRCA1/2突变者三阴性乳腺癌，无论是否有家族史，BRCA检测均有意义突变检测的临床意义复发风险预后指标用药指导：1.化疗：铂类、蒽环2.PARP抑制剂手术方式（乳腺癌）筛查指导预防性手术预防性用药预防指导BRCA突变与癌症发生的关系肿瘤类型基因突变例数预期发病例数SIR95%置信区间P女性乳腺癌BRCA13459.34936.90233.110-41.0090.001BRCA22468.88527.68824.336-31.3730.001卵巢癌BRCA11781.28139.115119.427-161.1220.001BRCA2871.161474.92660.011-92.4220.001胰腺癌BRCA2190.87421.74513.096-33.960.001BRCA140.8464.731.273-12.110.024皮肤癌/黑色素瘤BRCA192.7173.3121.511-6.2880.004前列腺癌BRCA271.4324.891.959-10.0750.002JacquelineMerscheetal.Cancer2014BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响（n=1072）注：1、仅列举存在统计学意义的癌种2、SIR：标准化发病率比乳腺癌中的BRCA突变女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学BRCA1突变携带者19581人BRCA2突变携带者11900人寻找乳腺癌突变簇及卵巢癌突变簇分析BRCA基因突变类型及功能分析BRCA基因功能性结构域估测发病率•BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59%•当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太人相关的始祖突变是，BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69%（95%CI，56-83%），相对发病风险增加1.4倍JAMA.2015;313(13):1347-1361至70岁，乳腺癌的患癌风险BRCA137.9%BRCA236.5%普通群体：3.6%1备注：1、BeijingMunicipalPeople’sGovernment(2013)Beijingmunicipalhealthandpopulationhealthreport.LuYaoetal，BreastCancerResTreat2016中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率LynnC.Hartmann，etal.NEnglJMed,2016537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1——至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45%BRCA2——至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变可能携带BRCA1/2突变的易感人群家族中有已知的BRCA1/2有害突变早发性乳腺癌（=45岁）乳腺癌（=50岁，至少2个原发病灶）乳腺癌（任意年龄），且有家族史三阴性乳腺癌(=60岁）上皮卵巢癌男性乳腺癌1.至少一个近亲患乳腺癌，发病年龄不超过50岁；或2.至少两位近亲患乳腺癌，任意发病年龄；或3.至少一位近亲患上皮卵巢癌；或4.至少两位近亲患胰腺癌，和/或前列腺癌（Gleason分数大于7，任意年龄），或5.一位男性近亲患乳腺癌依据“NCCN临床实践指南：遗传/家族性高风险评估-乳腺癌卵巢癌”的标准：七大高风险人群（癌症患者及其同侧血亲）BRCA1/2突变检测家族性、遗传性高风险人群有害突变可疑突变无突变或无害突变个性化筛查策略肿瘤预防策略研究个性化筛查策略肿瘤预防策略标准筛查策略BRCA1/2突变检测指导个性化的癌症筛查策略PO输卵管卵巢切除术PM预防性乳房切除术一项对BRCA1/2突变携带者进行预防性手术的研究发现，乳腺癌筛查和预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率。InternationalJournalofCancer,2015,136(3):668-677.JournalofClinicalOncology,2010,28(2):222-231.BRCA1BRCA2预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率NEnglJMed.1999;340(2):77-84.639例高危或中等危险女性，随访14年预防性双侧乳腺切除术有效降低有家族史女性乳腺癌发病率达90%NEnglJMed.2002;346(21):1616-22.平均随访3年P=0.003HR=0(95%CI,0-