赫赛汀辅助治疗-N9831-B31_20121018LM

仅供内部学习使用NCCTGN9831/NSABP-B31研究进展施维186-1621-0325仅供内部学习使用声明本幻灯片中涉及未在中国批准的处方信息。仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用。如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO)：[e-mail];021-28922999选择7医学科学联络官(MSL)：联系方式参见本幻灯片最后一页仅供内部学习使用仅供内部学习使用内容NSABP-B31/NCCTGN9831研究概况介绍N9831研究各主要时期相关进展报导仅供内部学习使用NSABP-B31和NCCTGN9831是两大北美多中心曲妥珠单抗辅助治疗临床研究LN,淋巴结RT,放疗AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗DFS,无病生存期NSABP-B31NCCTGN9831负责组织全国乳腺癌和肠道癌外科辅助治疗项目组（NSABP）北中部癌症治疗组（NCCTG）试验开始2000.2-2005.42000.5-2005.4治疗方法分类同期联合治疗研究序贯治疗对比同期联合治疗研究入组患者2101例,LN+,基线心功能≥50%,H治疗期间RT3505例,LN+/-,基线心功能≥50%,H治疗期间RT分组Arm1:AC-TArm2:AC-THArmA:AC-TArmB:AC-T-HArmC:AC-TH临床方案两者相似：H为单周方案，只是紫杉醇的用法不同T：三周方案T：每周方案主要研究终点DFS联合分析研究组（第2组和C组）:ACT+H对照组（第1组和A组）:ACT（B组的数据未被纳入分析，因患者的曲妥珠单抗与紫杉醇的治疗不是同时开始）仅供内部学习使用NSABPB-31和NCCTGN9831研究的里程碑ASCO,美国临床肿瘤学会JCO,美国临床肿瘤学杂志PTEN,肿瘤抑制基因NSABPB-31和NCCTGN9831试验开始2000年2005年B-31/N9831研究荟萃分析2007年2007ASCO报导进展N9831/B-31中位随访3年的研究数据2009SABCS报导进展N9831中位随访5年的研究数据来自N9831试验的数据：尽管HER2阳性定义改变，但曲妥珠单抗的获益仍均相似2009年2011ASCO报导相关研究PTEN对曲妥珠单抗治疗的影响2011年2011JCON9831/B31中位随访4年的研究数据N9831中位随访6年的研究数据B31五年累计心脏安全性评价（ASCOLBA513）2008年N9831三年累计心脏安全性评价（JCO）2012年2012SABCS报导进展N9831/B-31中位随访8.4年数据仅供内部学习使用B-31/N9831研究荟萃分析（2005年4月）仅供内部学习使用联合试验设计RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684NSABPB-31NCCTGN9831Arm1Arm2ArmAArmBArmC=多柔比星60mg/m2，环磷酰胺600mg/m2q3wkx4=紫杉醇175mg/m2q3wkx4=紫杉醇80mg/m2/wkx12=曲妥珠单抗4mg/kg首剂+2mg/kg/wkx51对照组:ACT研究组:ACT+HAC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用Kaplan-Meier法估计的无病生存率和总体生存率RomondEH,etal.NEnglJMed.2005Oct20;353(16):1673-84无病生存率（图A）总体生存率（图B）仅供内部学习使用Kaplan-Meier法估计的无远处复发率RomondEH,etal.NEnglJMed.2005Oct20;353(16):1673-84仅供内部学习使用有效性终点事件RomondEH,etal.NEnglJMed.2005Oct20;353(16):1673-84仅供内部学习使用2012年，SABCS大会，发表N9831/B31中位随访8.4年的研究数据仅供内部学习使用B-31/N9831研究的无病生存（DFS）显示：AC→T+H方案显著优于AC→T方案（HR=0.60(95%CI0.53-0.68)P0.0001）。联合分析:8.4年随访时曲妥珠单抗组具有显著的DFS获益年年仅供内部学习使用B-31/N9831研究的总生存（OS）显示：AC→T+H方案显著优于AC→T方案（HRadj=0.63(95%CI0.54-0.73)P0.0001）。联合分析:中位8.4年长期随访时显示，曲妥珠单抗治疗的OS获益显著年仅供内部学习使用OS亚组分析ACTHvs.ACT影响因子病例事件数ACTACTH风险比40years40-4950-5960+yearsER-andPR-ER+orPR+0-2cm2.1-5.0cm5.1cm+LN0LN1-3LN4-9LN10+GoodIntermediatePoor65413731336683182822151598209634528221441084536761123280165121129103212206129239501116113311381082994587906414913767176429104103701592190.670.650.680.510.650.610.510.680.580.940.590.720.560.110.520.67HRwith95%CI0.511.52年龄激素受体状态肿瘤大小淋巴结转移组织学分级0.0仅供内部学习使用联合分析:心脏事件的独立性判定RussellSD,etal.JClinOncol.2010Jul20;28(21):3416-21确认的心脏事件,n(%)ACT(n=1755)ACTH(n=1799)全部事件8(0.5)36(2.0)症状性CHF7(0.4)34(1.9)疑似心源性死亡1(0.1)2(0.1)住院治疗5(0.3)11(0.6)康复331曲妥珠单抗治疗组的症状性心脏事件发病率极低，只有2.0%，其中大部分患者经治疗后康复AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗CHF充血性心衰仅供内部学习使用2009SABCS报导进展N9831中位随访5年的研究数据仅供内部学习使用N9831:研究设计PerezEAetal:JClinOncol2008;26:1231-8随机化A组：ACq3wx4紫杉醇qwx12B组：ACq3wx4紫杉醇qwx12曲妥珠单抗qwx52紫杉醇qwx12+曲妥珠单抗qwx12n=3,505PerezEA有适应症时，放疗和/或激素治疗C组：ACq3wx4曲妥珠单抗：4mg/kg起始剂量，之后2mg/kgA：多柔比星60mg/m2C：环磷酰胺600mg/m2紫杉醇：80mg/m2/wkx12q3w：每3周qw：每周仅供内部学习使用N9831Perezetal.SABCS2009.Abstr80PerezEA,etal.JClinOncol.2011Dec1;;29(34):4491-7疗效结果*纳入交叉入组的患者数据截至2009年11月3日3025495-6对照组(A)*AC→Tvs序贯组(B)*AC→T→HAC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗2005年4月进行B-31/N9831研究联合分析，曲妥珠单抗同步化疗临床获益显著。如与入组时和完成6个月化疗时进行比较，患者的左心射血分数（LVEF）达到可接受水平，随机分配到A组患者允许接受曲妥珠单抗，随机分配到B组患者允许开始或转换到曲妥珠单抗同步紫杉醇治疗。仅供内部学习使用N9831:A组vsB组比较(根据患者特征的调整DFS)Perezetal.SABCS2009.Abstr80参数分类N风险比P值入组时年龄40-59岁40岁或≥60岁1,4337510.7310.0025淋巴结阳性数目10或更多4-90-32965831,3053.111.8610.00010.0001肿瘤大小5cm≤5cm1,9951891.6110.0016雌激素受体阴性阳性1,0621,1221.4810.0001治疗组AC→T→HAC→T1,0871,0970.67（0.55-0.82）10.0001DFS,无病生存期AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用N9831试验中位随访五年结果:序贯曲妥珠单抗治疗带来显著的无病生存获益Perezetal.SABCS2009.Abstr8080.1%85.2%71.9%79.7%随机化后时间(年)随访年数中位值=5.5年*ACTHACT事件164222N10971087HR95%CIP值0.67†0.55,0.820.0005ACTHACT100806040200无病生存(%)012345AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用仅供内部学习使用5年DFS比较小结：A组vsB组达到67%的计划事件数(386事件数)2,184例患者,中位随访:5.5年75%的患者至少随访5年AC→T化疗后序贯曲妥珠单抗提高DFSLogrankP=0.0005跨越边界有统计学意义预设P=0.001估计风险比:0.7095%CI:0.57-0.86Perezetal.SABCS2009.Abstr80DFS,无病生存期AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用N9831Perezetal.SABCS2009.Abstr80序贯组(B组)vsAC→T→H同步组(C组)AC→T+H→HAC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用仅供内部学习使用参数分类NHRP值淋巴结阳性数目10或更多4-90-32424881,0732.241.5610.00010.0008肿瘤大小5cm2.1-5.0cm≤2cm1669897481.841.5710.00190.0005雌激素受体阴性阳性9349691.7810.0001治疗组AC→T+H→HAC→T→H9499540.75(0.60-0.94)10.0134Perezetal.SABCS2009.Abstr80N9831:B组vsC组比较(按患者特征的调整DFS)DFS,无病生存期AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用N9831试验中位随访五年结果:曲妥珠单抗同步给药比序贯给药DFS更具优势Perezetal.SABCS2009.Abstr80随访时间中位值=5.5年*84.2%89.1%79.8%85.7%随机化后时间(年)ACTHHACTH事件138174n949954HR95%CIP值0.75†0.60,0.940.0190ACTHHACTH100806040200无病生存(%)012345DFS,无病生存期AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用仅供内部学习使用5年DFS比较小结：B组vsC组比较达到50%的计划事件数(312事件数)1,903例,中位随访时间：5.3年75%的患者随访5年在AC→T中因加入曲妥珠单抗的时间不同而产生DFS差异LogrankP=0.019没有跨越边界的统计学意义预设P=0.00116估计风险比:0.7795%CI:0.61-0.96Perezetal.SABCS2009.Abstr80DFS,无病生存期AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用2011JCO发表最新进展N9831中位随访6年的研究数据仅供内部学习使用N9831研究中位随访六年结果：序贯治疗中观察到的DFS获益PerezEA,etal.JClinOncol.2011Dec1;;29(34):4491-7DFS,无病生存期AC,多柔比星＋环磷酰胺T,紫杉醇H,曲妥珠单抗仅供内部学习使用N9831研究中位随访六年结果：同步治疗较序贯治疗进一步降低复发风险PerezEA,etal.JClin