如何安全用药

各位朋友下午好，首先请允许我问你们一个问题，至今为止，在你的一生中，从来没有吃过药、从来没有接触过药的有没有？请举手。一个都没有，那么我们的缘分就有了，我们从药作为缘分来共同讲解今天的故事。白求恩同志是加拿大共产党员，不远万里来到中国，帮助中国人民的抗日战争。大家很熟悉这个故事，但是，大家知道他最后讲了一句什么话？他最后讲的一句话是“我不能亲眼看到新中国成立了，但是我相信新中国是一定会成功的。”为什么？原因是他在当时治疗伤员的时候，没带手套把手指割破了，如果今天没戴手套，在外科手术室里边是违规的。但是，在那个特殊年代割破了手指，接下来还有一系列的病员等着治疗，这些伤员又都有感染，其中还有一个链球菌的感染。接下来这一系列的感染造成白求恩医生感染，得了败血症，最后生命垂危离开了我们，所以有了这么一个故事。如果说在当时有足够的青霉素，白求恩就能够看到新中国的成立。这是我想讲的第一段。我们在很多的电视连续剧或者故事中，看到过去有很多的地下党、地下交通站，地下交通站干什么？三件事情，第一个送人，把我们的抗日青年、地下人员送到解放军区；第二个送武器，武器问题还不大，我们可以从敌人手里夺；第三件事情要运送我们的药物。在农村缺医少药的年代，我们因为没有药会碰到很多的问题，我自己手上至今还有这个伤疤，也是和白求恩当初得的同样的病，败血症，就是一个小小的感染，整个右手臂里边，全部变成化脓。我比白求恩幸运，我能够回到上海，那个年代在上海的话还能够得到治疗。那么我们看前十几年，2003年SARS爆发的时候，这种大规模的、传染性的疾病，带来多大的困难、带来多大的恐慌，所以药物对于我们来说，是维护我们的健康、维护我们的民生、维护国家的安全、维护社会稳定不可或缺的一样非常重要的物资。说了这么多药物，药物有多少种？我现在简单地说，药物只有两类：一类是仿制药，一类是创新药。何为仿制药？就是这个药已经存在，不管它在哪里销售、在哪里上市、在哪里使用，但是它已经存在。这样的药在它的专利到期以后，合法把它制造出来，然后通过药品监管部门批准，把它推向市场、推向临床给病人使用，这样的药就是仿制药。那另一类药呢？是和仿制药不同的，就是说这个药从来不存在，我把它创造出来提供临床使用，推向市场。这一类药和前面的仿制药在功能上有什么根本的区别呢？仿制药是已经经过证实的、非常有效的一种药物，可以治疗疾病，所以我们用这样的药非常的放心，也非常的价廉物美，可以满足今天的临床需求。但是今天的临床需求都满足了吗？当每一个病人到了医院的时候，都想得到最好的治疗，每一个人都想长生不老、都想起死回生，但是事实是严峻的、是不可能的。为什么？其中有一条，我觉得是我们的责任，因为我们没有给医生提供足够的武器，医生没有武器让他怎么上战场？让他怎么把病治好？那么解决这样的问题就是我们现在不断要追求的──去研究创新的药物，去解决临床还没有满足的需求。我们来看看在全球这些年新兴的市场──中国排在新兴市场的第一位──我们在整个药物的产值和需求上面有大量的上升，我们大概占了全球的30%左右，但是我们不要忘记发达国家占了60%以上。在我们的30%中间，仿制药物占了大概65%；而发达国家在70%左右的医疗市场上面，仿制药占了18%。这是两个完全不同的数字。美国现在仿制药也在不断的增加，他们这些年由于品牌药的专利到期，所以原来一些品牌药现在变成了仿制药，这些仿制药能够解决临床今天的问题，所以被继续的使用。而且美国大家也知道，不管是民主党还是共和党，始终都存在一个非常严峻的问题，就是它要解决健康的问题，因此经济承受着巨大的压力，所以要降低它的医疗的成本。美国现在仿制药占处方量的88%，创新药即品牌药还在专利保护期的只有12%，但是从价值来讲，六百五十亿美元的是仿制药，那是占处方量的88%；而3110亿美元的，是用于12%的处方量份额的。那么从这里，我们就看到了一个问题：就是创新药和仿制药有着不同的作用，创新药和仿制药有着不同的价值。那么你们又要问我问题了：我们为什么现在还要研究创新药呢？你刚才不是说白求恩当时如果有青霉素的话，他就能够看到新中国成立了吗？其实问题是在不断的变化，当青霉素很好的抗击那些病菌的时候，病菌在不断的变化，所以现在耐药的抗生细菌又产生了，我们需要有新的抗耐药的抗生素去解决问题。那么我下面再举一个例子，大家比较熟悉的肿瘤，也是大家现在最恐慌的一件事情。当肿瘤发生的时候，过去用什么药？我们大量的用化疗、放疗、手术，手术继续需要使用化疗，化疗药也继续在使用。现在没有完全改变，但是那个时候的化疗带来一个什么问题？因为化疗是杀死那些长得特别快的细胞，肿瘤是我们的身上长得特别快的细胞，当到了我这个年龄的时候，不可能每年再长一寸，然后长到像姚明一样高。为什么？因为大部分的细胞不是快速分裂繁殖了，而肿瘤是快速生长的细胞，我们抓住了这个特点，在当时的科学的基础上的认识，就是消灭掉快速生长的细胞，来消灭肿瘤。但是我们不要忘记在我们的身上，除了肿瘤细胞之外，还有很多正常的细胞：比如说我们的血液系统、免疫系统、粘膜系统，都是快速生长的一些细胞，在杀死肿瘤的时候，这些细胞也受到了伤害。所以我们会看到在肿瘤化疗的时候，我们白血球下降，免疫力下降。而这样的疾病正是需要我们有更强的免疫力去进行自动防卫的时候，这样的损伤是对肿瘤的治疗不利。所以在这样的研究基础上，不断的生命科学的发展、基础医学研究的发展给我们带来了启示，在这里边有一些和肿瘤非常密切相关的因素，这些我们叫它通路、机理。这些机理上面有一些物质，这些物质和肿瘤的增殖密切相关，在正常的细胞中间非常少或者不存在，如果我们把这样的路给它堵住了，那么它就不能走歪门邪道只能改邪归正，这样的治疗是否能带来更大的好处？在上个世纪的最后几年，上市了几个药物：格列卫、易瑞沙、赫赛汀。赫赛汀是一个抗体，前两个都是小分子药物。易瑞沙是它的商品名，吉非替尼是它的通用名，如果你是仿制这个药物，那你就仿制的不是易瑞沙，仿制的是吉非替尼。这类的药物上市给我们带来了什么机会？它所作用的是表皮生长因子受体，如果把这条通路给它堵住，一部分肿瘤不能够生长。美国2003年这个药批准上市，但批准上市以后，在美国卖得不好、效果不怎么样。深入研究发现：在亚洲不吸烟的女性中，有相当一部分的病人是EGFR──也就是表皮生长因子受体发生了突变，这一部分突变的病人，当她使用易瑞沙、使用吉非替尼的时候，它就变得特别有效。当然这是一个进步，进步以后还有新的挑战，新的挑战是──当这样的病人用了它两年以后或者用了一年半以后，相当一部分的人发生了其中一条道路的耐药──这个受体又发生了突变，就是EGFR又发生了突变。它的突变的50%以上的病人，是在T790M的位置上面发生了突变。这样突变以后的话，原来有效的药变成没有效，所以新的药物研究又要开始。那么前些年阿斯利康一个新的药物又上市了，叫奥希替尼，奥希替尼上市以后，对T790突变的这一部分病人变得有效，所以我们和肿瘤的斗争看来还是永远没有揭晓。今天已经讲创新药物这么有用，创新药物给我们带来这么大的变化、有这么大的价值，那接下去大家会又要问问题了──创新药物怎么来啊？怎么做啊？大家有很多的耳闻。那我想这里，我只能简单说一说，最早的是“神农遍尝百草”。神农尝百草就是以人去试药的毒性，最后得到了一些我们现在在用的中药。当然这些中药在现代的研究过程中，又在不断的发展，随着时代的进步，用人去尝的代价太大了。所以我们用动物去做研究，动物造成疾病的模型，以动物去试这个药的安全性，然后把这个药最后用到人身上去，这样的话减少伤害。所以我们在这里我们要向为人类健康做出了贡献的动物致敬，因为它们为我们做出了大量的贡献。随着分子生物学、细胞生物学的研究，再进一步的发展，就后来就发现了这些都是有很深入的机理的，光是用动物研究还不够，那么再深一步是什么？要用分子水平、细胞水平。在分子水平上，我们能够清掉一条通路，就按照这条通路里边的蛋白，药物怎么样起作用，然后我们再过渡到动物的进一步的验证，然后又通过人来确证。把一个确证了安全有效的药物再推向市场，让广大的病人来受益。这个就是药物研究从古代到现代发展的变化。现在我们已经不断地讲：作用到和疾病相关的一个通路上面的一个分子，这个分子是什么？这个分子就是我们今天说的靶标，也是我们在药物研究中间说的这个靶标，这个靶标可以是一个生命体内的一个大分子，也可以是致病源的一个大分子。所以我又想简单化地把我们的疾病分成两类，一类是内源性的；一类是外源性的。就造成疾病的因素，一类是外源的──刚才说白求恩是碰到了外源性的疾病，因为他是细菌对他的感染；而肿瘤是一个内源性的疾病，是内部的肌体发生了变化而产生。那么这两种疾病都有一些分子，这些分子和疾病相关，药物和它作用了以后，能够产生效应的，我们就称为靶标。这些靶标，我想用这张图来讲会非常生动，这张图中间的──别把它看成是一个平面的、是一张纸──这个靶心是一个电子的靶心，当击中靶心的时候，冰嘣！结果是什么？当冰嘣的时候，首先亮光闪起，每个人的眼睛开始注视这个，然后声音响起，整个环境中间都产生了一个效应──这个效应如果发生在身体体内，如果这个靶标是对着药物作用、和疾病相连的话，那么这样的效应就可以达到药物的治疗的效果。这个飞镖就是药物分子。那么我们怎么样去寻找它呢？寻找的过程，前半段是刚才邓博士说到的，我们生命科学的一些基础研究，这些基础的研究从DNA开始到RNA等等，是生命科学的一个前期的研究──发现靶标。我们真正的药物研究是和前面密切相关的，但是我今天要说的药物研究是从“靶标初步确认、一个潜在的靶标已经存在”开始，最后走到一个药物上市的过程。这样一个药物发现过程，我们首先是要让飞镖飞上去，这个飞镖不是一个，是一百万个、两百万个。最后打中的，我们再往后研究。所以这时候产生新药的第一步，在我们这个俗语中间叫“先导化合物”。这样的先导化合物它还不是药，它还没有很好的、能够成为药的特性，所以我们还要进行改造，改造完了以后，我们首先要在动物上面证明它的疗效、证明它的安全性，然后我们在临床上面一期一期的、按部就班的、循序渐进的来证明它的有效性和安全性，最后通过监管部门的批准来上市，所以这样一个过程就是我们药物研发的过程。我想大家可能已经听到过很多像是“10000个化合物出1个药”这种说法，10000个化合物出什么？就是从我们先导化合物的发现开始，可能总结下来统计意义是10000，不是每个药都是这样，但是统计意义是这样，然后在先导化合物的优化的时候，它就变成了200多个到500个，然后上了临床是5个到10个，最后上市的药是1个──这就是10000个到1个的故事。那么时间大家也都听了──十年到十五年的时间，前半段的大家看到了是三年到六年，后半段六年到七年，最后还有审批的半年到两年的时间，所以总的时间就是十年到十五年。我现在再举一个例子，刚才已经说到了EGFR的抑制剂，吉非替尼用了以后，一年半到两年这些很有效的这些病人又产生了耐药：其中一个是突变；另外一条路是旁路启动──原来不活跃的、不起主导作用的，因为主路被堵了，所以辅路开始拥挤。这个过程也是EGFR被药物使用以后，造成了耐药的一条途径。这部分的途径也就是干细胞生长因子受体被激活，而且是过度的表达，这部分的表达，用原来的药变得没有效。这是我们工作的一个例子，我们也是从大量的化合物中间首先发现了最小的一个分子，这个分子活性是不太强，然后我们用结构生物学、计算机辅助设计、化学合成，最后经生物活性的再测试，测试了以后把它活性提高了一千倍。提高了一千倍以后，它对着这个靶效果挺好，但是没有冰嘣的声音，打上去“懵”的一下。那么这个过程是什么？因为它的效应没有产生，所以这时候只能说还不是真正的先导化合物，在先导化合物和候选化合物之间。然后我们进一步的活性优化以后，得到了活性真正提高、在细胞上面有作用的。再进一步的在动物体内进行研究，在一系列的功能验证了确实是这么一种机理，把它临床前的工作全部做完，这个药才能够进入临床实验。进入临床实验有四个非常重要的要素：第一个“申办者”，如果我做研究，我申办；如果是