5.slides_糖尿病并发症的病因治疗

糖尿病并发症的病因治疗抗氧化应激：糖尿病并发症治疗的新靶点糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性DPN糖尿病肾病糖尿病眼病理想的抗氧化应激的治疗药物奥力宝（α-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性DPN糖尿病肾病糖尿病眼病理想的抗氧化应激的治疗药物奥力宝（α-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容糖尿病周围神经病变(DPN)的流行病学中国糖尿病防治指南（2007年版）指出：糖尿病诊断后十年内常明显的临床糖尿病神经病变的发生发生率与病程和检查手段相关神经功能详细检查：60%～90%的患者均有不同程度的神经病变30%～40%的人无症状吸烟、年龄≥40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高DPN：显著症状影响患者生活质量跨地区痛性DPN对患者健康状况影响的调查：亚洲、中东、拉丁美洲痛性DPN患者报告在以下5方面存在问题的比例显著高于普通人群至少95%的患者报告疼痛/不适，至少50%的患者报告日常活动受影响PainPract.2009Jan-Feb;9(1):35-42.020406080100病残自理日常活动疼痛/不适焦虑/抑郁亚洲(n=163)中东(n=128)拉丁美洲(m=110)英国普通人群日本普通人群报告存在问题的患者比例%DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意23.58.214.129.87.55.1010203040NA非常满意满意比较满意不太满意非常不满意Goreetal.presentedatAmericanDiabetesAssociation64thAnnualScientificSessions患者比例%强化控制血糖后，DPN发生率仍然较高2009年糖尿病领域最新循证医学证据VADT研究(美国退伍军人研究)38.44001020304050强化降糖组(n=464)标准降糖组(n=498)P=0.61新发外周神经病变发生率%强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%NEnglJMed2009;360:129-39.多重危险因素控制（降糖，降脂，降压）不能降低DPN的发生风险2.50.00.51.01.52.0发病风险小肾病0.39（0.17-0.87）0.03视网膜病变0.42（0.21-0.86）0.02自主神经病变0.37（0.18-0.79）0.002周围神经病变1.09（0.54-2.22）0.66变量RR(95%CI)P值NEnglJMed.2003;348:383-93.STENO-2研究证实，血糖，血脂，血压不是DPN的治疗关键发病风险高大分子物质糖基化JournalofthePeripheralNervousSystem.2008;13:112–121.氧化应激是DPN的发病原因—2008年高血糖UDP-N-乙酰葡糖胺氧化应激神经营养障碍离子通道磷酸化MAP激酶活化脱髓鞘基因表达和表型变化施旺细胞多元醇通路己糖胺通路轴突病变DPN神经传导障碍、感觉缺失丙酮醛神经元注：MAP:分裂素原活化蛋白氧化应激与糖尿病肾病大量的研究已证实ROS对肾组织的损伤作用是肾组织病变的主要发病机制之一，甚至是许多细胞因子损伤肾组织的最终介质。在高糖状态下，诱导肾系膜细胞及肾小管上皮细胞可产生ROSDursun等发现，进行膜透析治疗的糖尿病患者体内氧化应激明显增加两者同时存在时，情况更加显著，提示糖尿病肾病患者处于氧化应激状态。HaH,etal.DiabetesResClinPract.2008，82（Suppl1）:S42-5.DursunE,etal.ActaDiabetol,2005,42(3):123-128氧化应激与糖尿病肾病—发病机制ROS产生增多可直接导致黏附分子、促炎因子和细胞因子表达，导致神经、血管、肾脏的大分子损伤，介导高血糖诱导的信号级联反应激活和肾脏促纤维化基因的转录激活。HaH,etal.DiabetesResClinPract.2008，82（Suppl1）:S42-5.DursunE,etal.ActaDiabetol,2005,42(3):123-128糖尿病眼病的流行病学糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy，DR）是导致工作年龄段成年人群失明的主要原因。在2型糖尿病成年患者中，大约有20%-40%出现视网膜病变，8%有严重视力丧失。2001年中华医学会糖尿病学分会对中国大城市24496例住院糖尿病患者糖尿病并发症进行的回顾性分析发现2型糖尿病并发眼病者占35.7%。2007中国2型糖尿病防治指南糖尿病眼病的发病机制高糖状态下，ROS生成增高，机体处于氧化应激状态视网膜有大量的多不饱和脂肪酸，而且摄氧量和葡萄糖氧化作用均高于其他组织，这使得视网膜对于氧化应激更加敏感。还和与DR密切相关的代谢通路有着错综复杂的关系，其中包括四条经典通路等，特别是AGEs通路和PKc通路血糖控制良好后DR仍不可逆：氧化应激不仅参与了DR的发病过程，还与代谢记忆现象相关。凌静等.国际眼科杂志，2008，8（11）：2312-2315抗氧化应激：糖尿病并发症治疗的新靶点虽然，糖尿病的管理策略不断进步但是，血糖控制不良的患者仍然发生各种严重并发症对糖尿病并发症的发生机制逐步认识抗氧化应激成为糖尿病治疗的新靶点糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性DPN糖尿病肾病糖尿病眼病理想的抗氧化应激的治疗药物奥力宝（α-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容糖尿病并发症的抗氧化药物及其作用靶点高血糖线粒体O2ˉ硫辛酸多元醇通路AGE生成己糖胺通路PKCLY-333531NAD(P)H-oxidaseNF-κBiNOSeNOSTZD类药物O2ˉNO过氧亚硝基FP15硝基化产物粘附分子促炎症细胞因子StatinsACEinhibitorsAT-1BlockersDNAdamagePARPPJ34L-Propionyl-CamitineGAPDHNAD+内皮功能障碍糖尿病并发症ACeriello.NewInsightsonOxidativeStressandDiabeticComplicationsMayLeadtoa“Causal”AntioxidantTherapy.Diabetescare2003,vol.26,no5,pp.1589-1596注：LY-333531---PKC-BinhibitorPJ34--PARP抑制剂理想的抗氧化剂需要满足的条件可从饮食中吸收毒性低从氧化应激源头控制在细胞内转化为可发挥作用的形式膜相和水相均具备多种抗氧化作用α-硫辛酸：抗氧化剂的首选α-硫辛酸满足所有上述条件，独特的抗氧化剂，高效抑制氧化应激造成损伤NutrRev.2008November;66(11):646–657.硫辛酸（ALA）—有效的DPN对因治疗药物通过抗氧化应激，减少自由基起效已为多项RCT研究证实有效，并且有临床试验正在进行DanZiegler.DiabetesCare2008;31(s2):s255-s261氧化应激硫辛酸多项随机对照试验证明有效，临床试验继续进行中糖尿病并发症抗氧化应激治疗的必要性DPN糖尿病肾病糖尿病眼病理想的抗氧化应激的治疗药物奥力宝（α-硫辛酸）强效抗氧化，抑制氧化应激内容奥力宝的结构奥力宝，化学名：α-硫辛酸α-硫辛酸(ALA)结构含有一个手性中心的8碳二硫化合物在体内被还原为二巯基辛酸(DHLA)是多种酶脱氢酶复合物的辅因子，如丙酮酸脱氢酶(PDH)、α酮戊二酸脱氢酶ALA在线粒体内发挥重要作用LA可溶于脂质和水脂溶性→高效减少细胞膜内的自由基，包括脂质过氧化物水溶性→可进入细胞浆，在线粒体清除自由基α-硫辛酸二巯基辛酸(DHLA)DIABETESTECHNOLOGY&THERAPEUTICS200;2:401-413奥力宝的生物学作用—强效抗氧化特性奥力宝强效抗氧化直接清除活性氧(ROS)再生内源性抗氧化物螯合金属离子减少自由基生成NutrRev.2008November;66(11):646–657.奥力宝再生内源性抗氧化物质DHLA能还原、再生细胞内主要抗氧化剂,如谷胱甘肽(GSH)、维生素E、维生素C、辅酶Q等ALA和DHLA的氧化还原激活了生物体内其他抗氧化剂的代谢循环,形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络维持机体正常的抗氧化剂水平增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平Diabetes，2000，49：1006-1015奥力宝再生GSH注：STZ:链脲佐菌素α-硫辛酸强效抗氧化，优于普通抗氧化剂00.10.20.30.40.50.60.71周2周3周（体外培养损伤3周细胞活性恢复情况）刺激指数对照组维生素C组维生素E组α-硫辛酸组细胞培养：ALP对氧化应激损伤细胞的恢复效果优于VC、VE刘红林等.中国药物与临床.2005,5(1):37-38*#*#*#*#△☆☆☆*#*#△☆▲注：*与对照组相比p0.01;#与维生素C组相比p0.01;△与维生素E组相比p0.01;☆与1周组相比p0.01;▲与2周组相比p0.01结论抗氧化应激是糖尿病并发症的重要治疗手段奥力宝（α-硫辛酸），强效抗氧化，抑制氧化应激