癫痫的分子遗传学研究进展

癫痫的分子遗传学研究进展中南大学湘雅医院神经内科肖波一、癫痫基因电压门控离子通道神经递质受体基因能量代谢基因大脑皮层发育基因大脑脂类代谢基因二、与遗传密切相关的癫痫发作类型良性家族性新生儿惊厥良性家族性婴儿惊厥全身性发作癫痫青少年肌阵挛癫痫儿童失神癫痫原发性癫痫常染色体显性夜间额叶癫痫部分性发作儿童良性癫痫伴中央颞部棘波（遗传性癫痫）二、与遗传密切相关的癫痫发作类型Unverricht-Lundborg病进行性肌阵挛Lafora病神经元腊样脂褐质沉积症继发性癫痫线粒体脑肌病三、原发性全身性癫痫1.良性家族性新生儿惊厥(BFNC)•为外显率较高的常染色体显性遗传性疾病。是少数几个单基因遗传性癫痫之一，具有遗传异质性，根据基因定位的不同本病可分为两型。•BFNC1的致病基因已被准确定位在20q13.3区，并被克隆。基因KCNQ2编码电压门控K+通道蛋白质。该基因的突变可影响K+通道内向正流性电压门控功能，从而导致反复的神经元放电。1.良性家族性新生儿惊厥(BFNC)•BFNC2致病基因定位于8q24区基因KCNQ3：编码另一K+通道组分。•KCNQ2和KCNQ3基因突变均可导致K+通道功能缺陷，因而产生同样的表型。•具有固定K+通道缺陷的BFNC，病情为什么会有自限性？三、原发性全身性癫痫2.良性家族性婴儿惊厥(BFIC)•由意大利学者于1992年首先报道，为常染色体显性遗传性疾病。起病于出生后3～19个月起病，发作时神志不清、双手呈握拳状、双下肢强直，持续1～2分钟不等，发作后哭吵或入睡。多在晚上醒后发病，白天发作少。患儿身体发育正常，发作间期脑电图无异常，家族中有类似发病者。三、原发性全身性癫痫2.良性家族性婴儿惊厥(BFIC)•1997年意大利学者应用微卫星DNA多态性对5个家系进行了连锁分析，将该病的基因定位于19q。最近又有学者发现另一基因位点—2q24。三、原发性全身性癫痫3.青少年肌阵挛性癫痫(JME)•常在晨起后发病，表现为双上肢不规则的抽动或弹跳，多合并全身性强直-阵挛发作和失神发作。脑电图为广泛的不规则棘-慢波及多棘-慢波。三、原发性全身性癫痫3.青少年期肌阵挛性癫痫(JME)•JME的遗传方式较为复杂，有多基因遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。•Liu将常染色体显性遗传的JEM基因定位在6p21.3人类白细胞抗原附近。•Elmslie等将致病基因定位在15q14，基因CHRNA7编码n乙酰胆碱受体α7亚单位。α7可在全脑表达，是重要的癫痫候选基因。•有学者将JME基因定位在8q24。三、原发性全身性癫痫4.儿童期失神癫痫(CAE)•1997年发现CAE与21q22.1处GR1K1基因有关，该基因编码卡因酸选择性谷氨酸受体。•1998年，通过对印度一儿童期失神癫痫大家系的研究证实，该病是由位于8q24.3区的JH8基因突变造成的。JH8基因与良性家族性新生儿惊厥基因KCNQ3基因均在8q24区。三、原发性全身性癫痫5．伴热性惊厥的全身性癫痫（GEFS）是一种具有多种发作形式的原发性癫痫，除热性惊厥外，还可有失神、肌阵挛、肌强直等发作形式。GEFS呈常染色体显性遗传，具有遗传异质性，可能与多个基因突变有关三、原发性全身性癫痫5．伴热性惊厥的全面性癫痫（GEFS）主要发现2个基因与GEFS有关：8qFEB1：促肾上腺皮质激素释放激素及钙结合蛋白为其候选基因；19q13.1：SCN1B编码电压依赖性Na+通道β1亚基，β1亚基对Na+通道的失活起重要作用。因此，SCN1B的突变可导致持续性去极化性Na+内流，导致神经元过渡兴奋。三、原发性全身性癫痫常染色体显性遗传性夜间发作性额叶癫痫德国学者Scheffer等于1994年首先描述，为常染色体显性遗传性疾病。多在20岁前发病，且以儿童期发病为主。发作多发生于浅睡眠时，短暂簇发性运动性夜间发作为其典型的临床表现。常有喘息和发声等发作先兆，一般无意识障碍。发作间期脑电图多正常，发作期脑电图亦难以定位。PET和SPECT发现局灶性额叶低代谢率和高灌注率有助于诊断，但缺乏特异性。四、原发性部分性痫常染色体显性遗传性夜间发作性额叶癫痫Philips将该病的致病基因定位在20q13.2区，编码神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4亚单位（CHRNA4）的基因存在错义突变和插入突变。Steinlein通过单链构像分析结合测序，在病人的第五外显子中检测到C→T的错义突变，第248位的丝氨酸变为苯丙氨酸。丝氨酸的突变可能导致离子通道的构象改变，降低钠和钾的电导。在挪威的一个家系中，Steinlein又发现在776bp处三核苷酸GCT的插入，引起亮氨酸的插入，导致Ca+通透性降低,使得惊厥阈下降四、原发性部分性痫进行性肌阵挛性癫痫(PME)--Lafora病为常染色体隐性遗传的致命性PME。多在儿童后期起病，病情进展迅速，患者通常在首发症状后10年内死亡。皮肤活检可发现Lafora小体。其致病基因已定位于6q24，编码糖元代谢的酪氨酸磷酸化酶的EPM2A基因突变导致酪氨酸磷酸化酶失活。五、继发性癫痫进行性肌阵挛性癫痫(PME)--Unverricht-Lundborg病为常染色体隐性遗传性疾病，6～15起病，进行性加重的肌阵挛和缓慢进展的智能及认知功能减退。组织病理学显示脑变性、小脑浦肯野氏纤维显著丢失。Unverricht-Lundborg病患者21q22.3区cystatinB基因存在突变。CystatinB（半胱胺酸蛋白酶抑制剂）可抑制caspase失活，抑制凋亡。突变导致CystatinB在脑细胞中表达减少，从而失去对脑细胞的保护作用。五、继发性癫痫进行性肌阵挛性癫痫(PME)--神经元腊样脂褐质沉积症（NCLs）为常染色体隐性遗传性变性神经病，亦可表现为PME。临床表现为进行性认知、运动及视觉功能减退和痫性发作。神经元及其他细胞有类似腊样脂褐质之自发荧光沉积物。目前的研究表明，至少有8个基因与NCLs的发病有关，其中6个已制图，4个已被克隆。这些基因的产物均与蛋白质降解过程中移去脂类的作用有关。五、继发性癫痫脑皮质畸形脑皮质畸形包括无脑回、巨脑回、带状皮质异位、结节性皮质异位、皮质发育不良、微脑回、脑裂和小头畸形等。其病因主要有：•神经元迁移障碍•神经元分化障碍•损伤五、继发性癫痫神经元迁移障碍无脑回：致病基因为位于Xq22的LIS1基因，编码血小板活化因子乙酰水解酶β亚单位脑异构体Ⅰb。脑室周围异位结节：突变基因系位于Xq28上的filamin11基因（FLN1），编码一种肌动蛋白结合蛋白，该蛋白与凝血和血管发育及非神经细胞迁移有关。X-连锁双皮质基因，DCX或称XLIS，在女性引起双皮质，男性引起无脑回。五、继发性癫痫神经元分化发育障碍Angelman综合症是一种少见的神经元发育障碍，临床表现主要为严重的共济失调和癫痫发作。癫痫类型多为肌强直和不典型失神发作。分为四型，其中Ⅰ型Ⅳ型已明确分别由于15q11-13的中间缺失和UBE3A突变引起。Ⅱ型系由父系单亲二体所致。最近报道，神经元分化基因BETA2/NeuroD的缺失导致齿状回畸形和癫痫。五、继发性癫痫