药理学个论――解热抗炎镇痛药

第十八章解热镇痛抗炎药杨波内容提要解热镇痛抗炎药概述水杨酸类解热镇痛抗炎药其他解热镇痛抗炎药第一节解热镇痛抗炎药概述定义：（antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs）是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）作用机制抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX），使得前列腺素（PGs）合成减少主要生理保护胃粘膜细胞间信号传递学功能调节血小板功能骨骼肌细胞生长调节外周血管阻力(PGI2)分娩(妊娠时PG增加)调节肾血流量和肾功能(PGI,PGE)环氧酶(cyclooxygenase,COX)亚型固有型诱生型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成病理学？炎症反应COX-1COX-2分类NSAIDs水杨酸类：阿司匹林、阿司匹林赖氨酸盐、水杨酸钠、水杨酸镁、双水杨酸酯、卡巴匹林钙等；乙酸类：双氯芬酸、引朵美辛、舒林酸、依托芬那酯等；丙酸类：布洛芬、酮洛芬、萘普生、卡洛芬、非诺洛芬、引朵洛芬、芬布芬等；芬那酸类：甲芬那酸、氯芬那酸；昔康类：吡罗昔康、美洛昔康；吡唑酮类：保泰松、羟基布他酮；非酸化合物类：萘丁美酮。NSAIDs根据药物对COX2的IC50/COX1的IC50的比值进行分类药理作用——解热作用体温↑内致热原丘脑体温调节中枢PGE2↑体温定点↑氯丙嗪阿司匹林药物类别抗精神病药解热镇痛抗炎药效应抑制体温调节解热机制直接抑制体温调节中枢抑制PG的合成和释放特点1．环境温度低——降温只降发热体温1）环境温度越低，降温越显著不降正常体温2）可降发热、正常体温特点2．高温环境——升温用途人工冬眠疗法（降温）发热药理作用NSAIDs的作用组织损伤局部产生致痛物质PGs、5-HT、缓激肽、组织胺痛觉感受↑PG增敏作用通过抑制COX，使PGs合成减少而减轻疼痛。NSAIDs镇痛作用特点：抑制外周病变部位的COX，使PG合成减少而减少疼痛；镇痛强度中等对轻、中度慢性钝痛有效，如神经痛、头痛、月经痛；锐痛及平滑肌痉挛所致绞痛无效。无耐受性和成瘾性。药理作用——镇痛作用吗啡阿司匹林药物类别镇痛药解热镇痛抗炎药作用部位机制特点用途不良反应直接兴奋阿片受体抑制炎症局部PG的合成强镇痛中等镇痛各类疼痛慢性钝痛比急性锐痛好创伤剧痛、内脏绞痛无效慢性钝痛有效（伴PG增多的炎性疼痛）缓解其他药无效的剧痛易成瘾，呼吸抑制安全性大，无耐受、无成瘾缓解慢性钝痛中枢主要在外周药理作用——抗炎（风湿性关节炎）作用①炎症是在体内外各种损伤因子的作用下，由损伤细胞的酶分解产物诱发的，防止组织损伤扩大，促进损伤部位修复以防御为主的局部组织反应。②炎症时局部血管扩张，血流加速，血流量明显增加，导致红、热；血管扩张，通透性增大，血液成分局部渗出导致水肿；炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症介质如PGs、缓激肽、5-HT等，引起疼痛。产生“红、肿、热、痛”。炎症1.致炎剂：扩张血管，增加白细胞趋化性。2.增敏作用：缓激肽、组胺、5-HT和LTs等。PGs在炎症中的作用1.抑制炎症部位COX，使PGs合成减少，炎症减轻；2.抑制白细胞聚集，降低白细胞的趋化性；3.减少缓激肽的形成；4.保护溶酶体膜，抑制水解酶释放，使致炎致痛介质减少。NSAIDs抗炎机制只能缓解症状，不能根除病因，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。NSAIDs抗炎作用特点：解热、镇痛、抗炎都是对症治疗共同机制是抑制环氧化酶（COX），进而抑制体内前列腺素（PG）的合成。第二节水杨酸类解热镇痛抗炎药植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。一、乙酰水杨酸（阿司匹林，aspirin）[药动学]口服由胃和小肠上部吸收迅速吸收，在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸。水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高（80%-90%）。水杨酸在肝脏代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。消除:小剂量(1g)，一级动力学消除，t1/23h大剂量(1g)，零级动力学消除，t1/215-30h1．解热镇痛及抗风湿[药理作用及临床应用]常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一。小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成。机制：2．影响血小板功能①预防老年痴呆症（阿尔茨海默病）②降低结肠癌发病率③驱虫④腹泻3．其他[不良反应]1.胃肠道反应①上腹不适，恶心、呕吐。②诱发溃疡病。治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原。2.加重出血倾向（凝血障碍）3.水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等症状，是水杨酸中毒的表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液。4.过敏反应荨麻疹皮肤粘膜过敏反应血管神经性水肿休克定义：以阿司匹林为代表的酸性非甾体抗炎药物所引起的哮喘。机理：干扰花生四烯酸代谢→环氧化酶↓→PGE↓→脂氧化酶(白三烯产生↑)→哮喘。特点：无论既往是否有哮喘病史，当口服阿司匹林后数分钟内或数小时内出现诱发的哮喘发作。处理：肾上腺素治标，组胺有效5.“阿司匹林哮喘”5.瑞夷反应（Reye）综合症对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年。少见，但可以致死。表现：肝衰竭合并脑病。机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。注意事项：水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等代替。胃溃疡；严重肝损害；低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病；哮喘；慢性荨麻疹慎用或禁用。[禁忌症][药物相互作用]血浆蛋白结合置换双香豆素→出血磺酰脲类（降血糖）→低血糖；糖皮质激素→溃疡竞争肾小管分泌系统氨甲喋呤→骨髓抑制呋塞米→水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。氨茶碱或其他碱性药物如碳酸氢钠→降低阿司匹林疗效酸性药物→水杨酸盐的血药浓度增加。与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。苯胺类吡唑酮类乙酸类丙酸类第三节其他解热镇痛抗炎药苯胺类——对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚、扑热息痛）作用：解热作用强，镇痛作用弱，几无抗炎抗风湿作用用途：发热、慢性钝痛。阿司匹林代用品，小儿退热首选不良反应：小，过量急性中毒→肝坏死吡唑酮类——保泰松作用用途抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱——主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎促进尿酸排泄——治疗急性痛风不良反应毒性大，用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长乙酸类——吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）作用：消炎退热作用显著用途：其它药无效或不能耐受的风湿性及类风湿性关节炎恶性肿瘤性发热及其它不易控制的发热不良反应：多丙酸类——布洛芬（ibuprofen）解热镇痛抗炎作用强，胃肠反应少，病人易耐受用途1．不能耐受乙酰水杨酸的风湿性及类风湿性关节炎病人2．缓解急性痛风、慢性疼痛丙酸类——萘普生（naproxen,消痛灵）解热镇痛抗炎作用强宜用于不能耐受乙酰水杨酸患者治疗急性痛风需要掌握的内容掌握解热镇痛抗炎药的作用、作用机理。掌握阿司匹林的作用、用途、不良反应。了解其它解热镇痛抗炎药的作用特点。