《医学免疫学》第九章 淋巴细胞

第九章淋巴细胞淋巴细胞T细胞、B细胞NK细胞T细胞负责细胞免疫B细胞负责体液免疫免疫活性细胞NK细胞不需要预先接触抗原，就能杀伤某些被病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞。第一节T淋巴细胞一、T细胞的膜表面分子（一）T细胞抗原受体（TCR）和TCR复合体所有T细胞表面均具有能结合特异性抗原的膜分子，称T细胞抗原受体（TCR）。TCR复合体TCR+CD3分子+ζ蛋白传导抗原信息1.TCR组成α链和β链（大多）γ链和δ链（少数）分区V区和C区（每条链）V区结合抗原多肽-MHC分子复合体C区连接细胞膜，其羧基末端约有5～12个氨基酸伸入胞浆内。每一个成熟T细胞克隆内的各个细胞具有相同的TCR，可识别同一种特异性抗原。所有T细胞克隆的特异性TCR的总和称为TCR库，所有T细胞克隆的总和称为T细胞库2.CD3两对异二聚体（γε和δε）胞外区均有一个Ig样结构区跨膜区负电荷的谷氨酸和/或天冬氨酸残基胞浆内末端区ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）与传导TCR结合抗原的信息有关。3.ζ蛋白分子ζ链+ζ链（多数）ζ链+η链（少数）ζ链:胞外区9个aa跨膜区负电荷的天冬氨酸胞浆内末端区113个aa(3个ITAM)CD3和ζ分子中的ITAM含有酪氨酸，可与酪氨酸激酶结合。TCR结合抗原酪氨酸激酶活化ITAM中的酪氨酸磷酸化(CD3和ζ分子)启动细胞内的活化过程TCR复合体4个二聚体组成的稳定的复合物跨膜区：CD3和ζ分子含负电荷的氨基酸残基TCR为带正电荷的氨基酸残基二者发生非共价连接，形成TCR-CD3。（二）T细胞的膜辅助分子大多属于Ig超家族1.CD4和CD8——协同受体分别出现在不同的成熟Ｔ细胞表面。[1]CD4分子单链跨膜糖蛋白（T细胞）CD4结合MHCⅡ类分子（APC），称为MHCⅡ类分子受体。具有稳定T细胞与APC结合的作用。CD4和CD8分子与MHC分子结合示意图T细胞APC[2]CD8分子异二聚体跨膜蛋白（T细胞）CD8分子结合MHCⅠ类分子（靶细胞）称为MHCⅠ类分子受体。稳定CTL与带有抗原肽-MHCⅠ类分子复合体的靶细胞结合。CD4和CD8分子在TCR结合抗原后迅速发生磷酸化，故在T细胞的活化过程中有传导抗原刺激信号的重要作用。2.CD28和CTLA-4——协同刺激受体（1）CD28静止/活化的T细胞表面CD28结合B7-1（CD80）或B7-2（CD86）（T细胞）（B细胞或APC表面）这种结合为T细胞提供协同刺激信号，使已接受抗原刺激开始活化的T细胞进入完全活化状态。（2）CTLA4活化T细胞上（T细胞）CTLA4结合B7（APC等）抑制T细胞活化3.CD2/LFA-2又称淋巴细胞功能相关抗原-2（LAF-2）。（T细胞）CD2/LFA-2结合LFA-3/CD58（APC）增强TCR与抗原肽-MHC分子复合体的结合。也参与T细胞活化过程中的信号传导作用。4.CD45和CD45R（CD45的异型体）CD45称白细胞共同抗原，存在于所有白细胞表面，包括T细胞。CD45RCD45RA静止的T细胞表面如未接触过抗原的初始T细胞CD45O活化和记忆T细胞CD45各异型体参与并调节T细胞的活化过程。T细胞主要膜表面分子（三）T细胞的其他膜表面分子1.细胞因子受体主要是IL-1受体、IL-2受体IL-2受体单独α链βγ链αβγ肽链低亲和力中亲和力高亲和力静止T细胞活化T细胞2.CD40L活化的CD4+T细胞部分CD8+T细胞（T细胞）CD40L结合CD40分子（B细胞）能促使B细胞充分活化3.丝裂原受体植物血凝素和刀豆蛋白A受体丝裂原有多克隆刺激作用能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合使该亚群细胞多数克隆活化。4.MHC分子所有T细胞均表达MHCⅠ类分子，受抗原刺激活化后还能表达Ⅱ类分子。5.激素和介质受体如肾上腺素、皮质激素、组胺和前列腺素等物质的受体，是外界因素和神经内分泌对免疫系统功能产生影响的交接站。二、T细胞亚群及其功能根据TCR种类不同T细胞γδT细胞αβT细胞根据功能不同T细胞辅助性T细胞（TH）迟发型超敏反应性T细胞（TDTH/TD）细胞毒性T细胞（TC/CTL）抑制性T细胞（TS）（一）γδT细胞1.约占外周血T细胞的1%～5%，在肠道粘膜组织T细胞中约占10%。大多为CD4-和CD8-。2.对抗原的识别和结合可不受MHC分子限制，还可能识别非多肽抗原。3.在抗感染免疫和抗肿瘤方面有一定作用。（二）αβT细胞1.CD4+T细胞（1）TCR识别抗原肽-MHC类分子复合体（CD4+T细胞）（APC）是MHCⅡ类分子限制性T细胞（2）按功能CD4+T细胞TH细胞TDTH/TD细胞（3）按产生的淋巴因子的种类TH细胞TH1TH2[1]TH1产生IL-2、IFN-γ和TNF-β参与细胞免疫和迟发型超敏反应[2]TH2产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等能协助和促进B细胞的增殖和分化，促进抗体的产生（+）（+）[3]细胞因子对TH1细胞和TH2细胞的调节作用①对效应的影响：TH1细胞产生IL-2、IFN-γ促进自身分化和增殖抑制TH2细胞的分化TH2细胞产生IL-4等促进自身的分化和增殖抑制TH1细胞的分化增殖②对细胞分化的影响2.CD8+T细胞TCR识别抗原肽-MHCⅠ类分子复合体（CD8+T细胞）（靶细胞）是MHCⅠ类分子限制性T细胞。通常这类细胞对靶细胞具有杀伤活性，故称为细胞毒性T细胞（Tc细胞或CTL）。3.抑制性T（Ts）细胞可产生抗原特异性或抗原非特异性的可溶性抑制因子发挥作用，可抑制B细胞、Tc、TH和Mφ的功能。目前认为Ts仅是功能上的命名，可能包括某些具有抑制活性的CD4+和CD8+T细胞。4.NKT细胞NKT细胞识别脂类或糖脂类抗原-CD1分子生物学作用：（1）细胞毒作用：不受MHC分子限制非特异性杀伤效应（2）免疫调节作用：分泌IL-4诱导TH2细胞分化分泌IFN-γ促进TH1细胞分化NKT细胞在防止自身免疫性疾病、控制感染及抗肿瘤免疫等方面均可发挥作用三、T细胞的分化发育过程与膜表面分子的表达阳性选择：（胸腺细胞）（基质细胞）TCR自身MHC分子抗原肽二者结合，胸腺细胞受刺激、增殖并继续分化。二者不结合，胸腺细胞克隆就在原处自行凋亡。经过阳性选择，获得了自身MHC限制性，即产生了能识别自身MHC分子的T细胞，输出到外周淋巴组织，成为能识别和结合自身MHC分子—外来抗原肽复合体的成熟T细胞。阴性选择：（胸腺细胞）（基质细胞）TCRMHC分子自身多肽呈高亲和力结合者，细胞凋亡，这些胸腺细胞克隆就会被除去。无高亲和力结合（即阴性反应）的细胞克隆才能继续存活成熟。从胸腺输出到外周的T细胞库中没有针对自身成分的T细胞克隆。这就是成熟个体对自身成分具有自身耐受的重要机制。第二节B淋巴细胞一、B细胞的膜表面分子（一）B细胞抗原受体（BCR）和BCR复合体BCR是存在于B细胞表面的膜表面Ig（SmIg）BCR复合体BCR+（Igα、Igβ）21.BCR（SmIg）B细胞的特征性标志类别：SmIgM+SmIgD多数B细胞SmIgG、SmIgA或SmIgE少数B细胞SmIg均为单体，其Fab段可与抗原结合。SmIg：跨膜区的长度一致（均为26个aa残基）胞浆内末端区的长度因Ig种类而异SmIgM和SmIgD的胞浆内末端区仅有3个氨基酸残基，与蛋白酪氨酸激酶相连，后者可启动细胞活化过程的信号传导。2.Igα和Igβ（CD79a和CD79b）异二聚体以两对异二聚体与BCR结合形成复合体。Igα和Igβ胞浆外区均有一个Ig的功能区胞浆内末端区均有ITAM当BCR与相应抗原结合形成交联时，其酪氨酸残基磷酸化，启动B细胞活化过程的信号传导。（二）B细胞的膜辅助分子CD19分布于B细胞表面，CD21仅表达于成熟B细胞上。CD19-CD21复合体有信号转导作用CD21结合C3b-抗原-BCRCD19B细胞为B细胞活化提供辅助刺激信号CD21也是EB病毒的受体。1.CD19和CD21—协同受体复合体2.CD40—协同刺激受体异二聚体，为跨膜蛋白。属TNFR家族。主要表达于成熟和不成熟B细胞、单核细胞和树突状细胞等APC表面。（B细胞）CD40结合CD40L（T细胞）使B细胞充分活化3.CD45—蛋白酪氨酸磷酸酶在B细胞的活化过程中参与和调节信号转导。（三）B细胞的其他膜表面分子1.B7-1（CD80）和B7-2（CD86）表达在活化B细胞和其他APC表面。是T细胞表面CD28分子的配体。2.MHC分子Ⅱ类分子参与B细胞处理和递呈抗原的过程。3.Fc受体（低亲和力的FcγR）可与抗原-抗体复合物中IgG的Fc段结合，有利于B细胞对抗原的捕获和结合。4.补体受体抗原-抗体-补体复合物补体受体（B细胞）可辅助B细胞捕获已经与Ig结合的抗原。5.丝裂原受体LPS小鼠B细胞转化葡萄球菌A蛋白人B细胞转化B细胞主要膜表面分子二、B细胞的亚群根据B细胞的表面标志和功能分为B1和B2两个亚群。（一）B1细胞（也称CD5+B细胞）1.B1前体细胞在胚胎肝脏发生和分化后迁移到腹腔等部位。2.BCR主要为SmIgM3.可直接识别和结合TIAg4.产生IgM类抗体（二）B2细胞或普通B细胞1.B2前体细胞起源于胚胎肝脏，但分化和发育在骨髓。2.BCR为SmIgM和SmIgD，无CD5。3.与TDAg结合发生免疫应答，需要T细胞辅助。4.产生IgG类抗体，负责机体体液免疫。三、B细胞的分化成熟1.第一阶段不依赖抗原刺激的骨髓内分化阶段BAg2.第二阶段依赖抗原刺激的外周分化阶段第三节NK细胞表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和SmIg，曾称为裸细胞。这类细胞不依赖于抗原刺激，能自发地溶解多种肿瘤细胞和被病毒感染细胞，称为自然杀伤细胞(naturalkiller,NK)。一、NK细胞的特征1.胞浆中含有嗜苯胺颗粒的大颗粒淋巴细胞。颗粒中含有溶解细胞的穿孔素和具有丝氨酸蛋白酶活性的颗粒酶等。2.现将CD3-CD16+及CD56+细胞鉴定为NK细胞3.表面有IL-2受体和干扰素受体。IL-2和IFN-γ能活化NK细胞和增强其细胞毒活性。二、NK细胞识别靶细胞的机制1.NK细胞表面有两类受体：（1）杀伤细胞活化受体（killeractivatotyreceptor,KAR）人类NK细胞表面的KAR是NKR-P1。NKR-P1分子结合糖类配体（糖类蛋白自身组织、病毒感染细胞识别受体）某些肿瘤细胞表面胞浆段含ITAM，可介导活化信号的转导。（2）杀伤细胞抑制受体（killerinhibitotyreceptor,KIR）KIR结合自身MHC-Ⅰ类分子或（P58和P70、自身肽-MHC-Ⅰ类分子CD94/NKG2A等）其分子结构特点是胞浆段均含免疫受体酪氨酸活化基序（ITIM）。2.NK细胞识别靶细胞的机制（1）正常情况下宿主组织细胞表面均表达自身MHC-Ⅰ类分子，KIR的介导抑制性作用占主导作用，表现为NK细胞失活，对自身组织细胞产生耐受。KIR结合自身MHC-Ⅰ类分子ITIM发生酪氨酸磷酸化启动负调节信号阻断NK细胞活化抑制其杀伤活性（2）病理情况下，KIR效应机制发生障碍：①病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子表达减少、缺失或结构发生改变，KIR识别受阻。②移植物细胞表达异型MHC分子，使NK细胞KIR不能识别配体，不能启动负调节信号，KAR的作用占主导地位，使靶细胞溶解破坏或发生凋亡，导致移植物排斥反应。NKR-P1结合糖类配体经ITAM激活信号途径NK细胞活化产生杀伤作用三、NK细胞