《医学免疫学》第十一章 免疫应答

第十一章免疫应答第一节概述一、免疫应答的概念免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别自身活化（或失去活化潜能）、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。抗原是启发免疫应答的始动因素。二、免疫应答的类型（一）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分1.T细胞介导的细胞免疫应答2.B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答(二）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分1.正免疫应答正常情况下对非己抗原的排异效应（即抗感染免疫和抗肿瘤免疫）。异常情况下对自身成分反应，致自身免疫（病）。2.负免疫应答正常情况下对自身成分的耐受状态。异常情况下对非己抗原不应答。三、免疫应答发生的场所淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的场所。活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答逐渐减弱时，肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现为局部，也可表现为全身性反应。四、免疫应答的过程免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的复杂生理过程。（一）免疫应答的共同特点：1.特异性TCR和BCR表面的结构决定2.细胞间相互作用受MHC限制3.遵循再次应答规律（二）分为3个阶段（为便于理解）：[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段）对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；[2]活化、增殖和分化阶段（反应阶段）T、B细胞接受抗原刺激后活化、增殖的阶段；[3]效应阶段产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效应和进行免疫调节的阶段。第二节T细胞介导的免疫应答也称细胞免疫应答。主要有TCRαβT细胞介导。T细胞只能识别由APC表达的MHC-Ag肽复合体。免疫应答免疫反应一、抗原的识别与递呈（感应阶段）（一）APC对抗原的递呈AgAPC被吞噬、吞饮被动吸附Ag肽-MHC分子复合体降解、处理Mφ在递呈微生物抗原中是功能最活跃的。一般，大量抗原初次进入时，DC为APC。少量抗原再次进入时，B细胞为主要的APC。形成MHC-Ⅱ类分子-Ag肽（外源性）CD4+T细胞（靶细胞）MHC-Ⅰ类分子-Ag肽（内源性）CD8+T细胞前体细胞递呈超抗原可直接与TCR的Vβ片段和MHCⅡ类分子的Ig样区结合，只是结合的部位在二者的外侧。递呈（APC）TCRAg肽MHC分子[1]第一识别[2]第二识别2.MHC限制性T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时，需要认识自身MHC的同种异型表位，而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原肽。（APC）（二）αβT细胞的双识别和MHC限制性1.CD4+T细胞的双识别T细胞APC二、T细胞的活化、增殖和分化阶段（一）T细胞活化的双信号刺激1.T细胞活化的第一信号双识别结合（APC）MHCⅡ类分子-Ag肽结合TCR使静止的初始T细胞成为活化的T细胞（APC上）众多协同刺激分子（如B7等）（T细胞上）相应协同受体（CD28等）2.T细胞活化的第二信号（1）能增强细胞因子的转录；（2）能增加细胞内bcl-xl基因（抑凋亡基因）的表达，从而减少T细胞凋亡，使T细胞加强对抗原的应答活性。T细胞活化后期——表达CTLA-4分子B7结合CTLA-4T细胞发出抑制信号逐步降低子代T细胞对Ag刺激的反应，以控制T细胞免疫应答的范围。3．细胞因子促进T细胞充分活化T细胞活化的第三信号（有人）在第二信号的激发下，可诱导T细胞表达多种细胞因子及其受体，促使T细胞克隆扩增，成为效应性T细胞。（二）T细胞活化信号的转导PLC-γMAP激酶TCR结合抗原肽TCR的位置和构象改变受体交联受体关联PTK激活P56lckP59fynCD3-ITAM磷酸化P56lckZAP-70活化转录因子活化靶基因转录（三）T细胞的增殖和分化1.CD4+TH细胞TH细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。G0期G1期表达IL-1受体、IL-2受体等合成IL-2等许多细胞因子G1期S、M期TH1（TDTH）效应细胞（多数）记忆（Tm）细胞（少数）2.CD8+T（Tc/CTL）细胞（1）TH细胞依赖性的APC一般低表达或不表达协同刺激分子CD8+T细前体细胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7Tc（CTL）细胞CD4+T（TH）细胞分泌单核-巨噬细胞分泌（2）TH细胞非依赖性的APC是高表达协同刺激分子的病毒感染D细胞无需TH细胞辅助，而直接刺激CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL。三、效应阶段致敏T细胞再次接触相同抗原CD4+TH1（TDTH）CD8+Tc（CTL）TH1细胞亚群可通过释放多种细胞因子引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。Tc细胞亚群可释放穿孔素和颗粒酶等因子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。（一）CD4+TH1细胞介导的炎症反应活化的CD4+TH1细胞再次与抗原接触18～24小时后发生反应局部出现红斑硬结，48~72小时达高峰。数日后消退。1.活化TH1细胞对巨噬细胞的作用可产生多种细胞因子，多途径作用于巨噬细胞。（1）快速激活Mφ，发挥吞噬杀伤效应活化的Mφ又增强TH1细胞的效应（2）诱生并募集Mφ2.活化TH1细胞对淋巴细胞的作用促进TH细胞、CTL增殖，放大免疫效应辅助B细胞，促其产生抗体3.活化TH1细胞对中性粒细胞的作用活化中性粒细胞，促其杀伤病原体（二）CD8+TC细胞（CTL）介导的细胞毒作用1.TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程（1）特异性结合阶段效应性CTL直接接触37ºC、Mg2+靶细胞直接接触：TCR——抗原肽-MHCⅠ类分子众多协同刺激分子——相应受体[2]CTL的极化TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞。（2）致死性打击阶段①TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。穿孔素靶细胞膜穿孔靶细胞膜不可逆性损伤颗粒酶进入靶细胞激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡②FasL——Fas受体靶细胞凋亡（活化CTL）（靶细胞）TNF-α靶细胞坏死或凋亡CTL介导靶细胞的死亡常表现在坏死与凋亡两种形态特征。2.CTL的细胞毒作用特点是：[1]杀伤作用是抗原特异性的[2]杀伤作用受MHCⅠ类分子限制。[3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能。四、细胞免疫的生物学效应1.抗胞内寄生性病原体感染2.抗肿瘤免疫3.免疫损伤（某些自身免疫病、药物过敏反应和迟发型超敏反应）4.参与同种移植排斥反应和介导移植物抗宿主反应第三节B细胞介导的免疫应答体液免疫或抗体介导的免疫即：成熟B细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对抗原的识别—BCR复合体1.BCR——蛋白质抗原、多聚糖、脂类及小分子物质等2.过程：TDAgAPC（B）MHCⅡ类分子-Ag肽TBCR识别抗原内吞（二）B细胞的活化和增殖1.B细胞活化的双信号（1）第一活化信号BCR——Ag（肽）[1]作用：产生活化信号转导及基因转录BCRAgBCR交联Igα、Igβ的ITAM磷酸化Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应免疫突触的形成聚集和放大BCR信号BCR-Ag-BCR受体交联↓BCR复合物进入脂筏并聚集(细胞膜的微结构域，其中浓集Lyn等酪氨酸激酶)↓募集Syk等多种B细胞信号转导相关蛋白↓信号转导，抗原内化[2]影响第一活化信号转导的B细胞辅助分子①增强第一活化信号转导的辅助分子CD19B细胞特有的糖蛋白CD19、CD21、CD81与Leu-13组成独特的免疫调节复合体这些辅助分子与BCR桥联后，可加强抗原诱导下的信号转导，使B细胞对抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。②抑制第一活化信号转导的辅助分子CD32CD32(FcrRⅡ-B）γ链胞内区有ITIM，传递抑制信号。抗原-抗体-CD32可抑制BCR介导的信号转导，抑制B细胞增殖、分化等。（2）第二活化信号CD40——CD40L（B细胞）（活化T细胞）LFA-1——ICAM-1等使B细胞完全活化2.TH细胞对B细胞应答的辅助作用（1）TH细胞的激活有两种情况初次应答：APC—MHCⅡ类分子-抗原肽——CD4+TH再次应答：B细胞—MHCⅡ类分子-抗原肽——CD4+TH（2）TH细胞与B细胞直接接触表现为：CD40L—CD40、ICAM-1—LFA-1、CD2—CD58等CD40L-CD40的结合在B细胞活化、产生针对TD抗原的抗体、Ig类别转换、产生记忆性B细胞和生发中心的形成、B细胞凋亡等方面起重要作用。（3）TH细胞释放的细胞因子的辅助作用[1]TH1细胞释放的IL-2、IFN-γ等辅助B细胞增殖和表达MHC分子[2]TH2细胞释放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13辅助B细胞激活、增殖和产生抗体TH细胞释放的细胞因子对B细胞的辅助作用（三）活化的B细胞增殖与分化1.活化B细胞浆细胞产生抗体原始淋巴滤泡分裂增殖，形成生发中心（一周左右）2.B细胞在生发中心内继续分化发育（1）体细胞高频突变和Ig亲和力的成熟[1]体细胞高频突变发生在生发中心母细胞中。可导致IgV基因重排的多样性，形成体液免疫应答的多样性。[2]抗体亲和力的成熟BCR初次结合抗原产生低亲和力抗体抗原抗体复合物被吞噬送到FDC表面结合BCR（高亲和力）形成MHCⅡ类分子-Ag肽复合体其中抗原递呈TH细胞B细胞产生高亲和力抗体辅助抗原2.Ig类别的转换和记忆性B细胞的产生[1]Ig类别的转换抗原初次结合BCRIgM（B细胞）足够抗原B细胞可继续分化分裂5~7代后细胞因子细胞因子产生IgG、IgA和IgE等[2]记忆性B细胞的产生B细胞在生发中心发育成产生抗体的浆细胞，少数分化为长寿的记忆性B细胞离开生发中心。（三）效应阶段浆细胞产生抗体来发挥效应的阶段。1.抗体产生的一般规律（1）初次应答抗原第一次进入机体时引起的应答特点：①潜伏期长②主要产生低亲和力的IgM类抗体③抗体浓度低④维持时间较短（2）再次应答机体再次接触相同抗原时的应答。特点：①潜伏期短，约为初次应答的一半②主要产生高亲和力的IgG类抗体③抗体浓度高④维持时间长2.抗体的免疫效应主要参与清除胞外微生物、防止胞内感染的播散。（主要表现为中和病原体、中和毒素、调理吞噬作用、激活补体和介导ADCC作用等）二、B细胞对TI抗原的免疫应答1.TI抗原有两类即TI-1抗原和TI-2抗原2.可直接激活B细胞，不需TH细胞的辅助，即可诱导产生以IgM为主的亲和力较低的抗体。3.不产生免疫记忆。（一）TI抗原的特点（二）TI-1抗原诱导的B细胞应答1.TI-1抗原为B细胞丝裂原。2.高浓度的TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增殖和分化；低浓度的TI-1抗原与BCR结合浓缩抗原，以够刺激量。3.在抗胞外病原体的感染中发挥重要作用。（三）TI-2抗原诱导的B细胞应答1.TI-2抗原均具有多个重复排列且有高度亲和力的抗原决定簇。2.TI-2抗原只能激活成熟B细胞。对TI-2抗原发生应答的主要是B-1细胞。3.抗原表位密度在TI-2抗原激活B细胞中似乎起决定作用。第四节粘膜免疫应答粘膜是吸收、消化和交换营养等物质的场所。粘膜被认为是执行局部特异性免疫功能的主要场所。一、结构特点和细胞组成（一）结构型组织称粘膜淋巴滤泡（二）弥散性淋巴组织二、粘膜免疫系统的功能特点（一）产生SIgA（二）参与对抗原刺激的应答过程（三）口服抗原易介导免疫耐受要求掌握特异性细胞免疫应答的三个阶段掌握T、B细胞识别TD抗原的特点、T、B细胞活化的信号、Th与B细胞相互作用掌