肾功能不全患者的抗菌药物剂量调整

肾功能不全患者抗菌药物剂量调整一、肌酐清除率的意义和几个常见公式二、肾功能损伤的分级三、透析的原理、分类及影响因素四、常见抗菌药物在肾功能不全时消除相的变化及血液透析时的剂量调整一、肌酐清除率肌酐(creatinine，Cr)是肌酸在肌肉中的代谢终产物，每20g肌肉代谢可产生1mg肌酐。肌酐主要由肾小球滤过排出体外。血中肌酐来自外源性和内源性两种，外源性肌酐是肉类食物在体内代谢后的产物；内源性肌酐是体内肌肉组织代谢的产物。在肉类食物摄入量稳定时、身体的肌肉代谢又没有大的变化，肌酐的生成就会比较恒定。肌酐是小分子物质，是从肾小球滤过，在肾小管很少重吸收，故双肾在单位时间内，把若干毫升血浆中的内生肌酐全部清除出去，为内生肌酐清除率（Ccr）。内生肌酐清除率试验，可反映肾小球滤过功能和粗略估计有效肾单位的数量，故为测定肾损害的定量试验。是临床常用的衡量肾功能的测量方法之一。平常我们说的肌酐清除率就是内生肌酐清除率，内生肌酐清除率与尿肌酐成正比关系而与血肌酐成反比关系。在尿量固定的情况下，尿肌酐越高，血肌酐越低，肌酐清除率就越高。肌酐清除率和肾小球滤过率的区别和联系：血肌酐受年龄、性别、肌肉比等因素的影响，有时血肌酐并不能反映肾小球滤过率(GFR)的真实水平，临床上通过一些公式实现血肌酐（Scr）水平和GFR的转换，消除一些因素的影响，客观评价GFR水平。GFR是测定肾功能的重要定量指标之一,菊粉清除率是测定GFR经典的金标准，但是方法繁琐，临床工作中难以作为常规检测法，美国国家肾病基金会（K/DOQI）推荐利用基于血清肌酐的评估公式来测算GFR。肌酐清除率常见计算公式肌酐的生成量与体重或体表面积成正比,随年年龄的增加而降低。女性肌肉组织较男性少,其肌酐生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。肌酐清除率的计算标准法是：Ccr（ml/min）=（U×V）/（Scr×1440），U是尿中肌酐浓度（mg/dl）,Scr是血清肌酐浓度（mg/dl），V是24小时尿量（ml）。但是这个公式计算费时繁琐，一下列举几个快速估算血肌酐清除率的公式：肌酐清除率估算公式：⑴Cockcroft公式（体重公式）：非肥胖患者：Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl)或Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/0.818×Scr(umol/L)女性×0.85此处体重为实际体重肥胖患者当患者的体重超过理想体重的20%或BMI＞30，使用下面公式（瘦体重公式）：Ccr（男）=［（137-年龄）×（0.285×体重（kg）+12.1×身高2（m））］/51×Scr（mg/dl）Ccr（女）=［（146-年龄）×（0.287×体重（kg）+9.74×身高2（m））］/60×Scr（mg/dl）注：血肌酐：1umol/L=88.4mg/dl（2）Durate公式：不需要体重，更适合于危重病人Ccr(男)=109.8/血肌酐－1.8Ccr(女)=77.65/血肌酐＋2.2注：血肌酐单位：mg/dl肾小球滤过率估算公式：（1）Cockcroft-Gault公式（CG）：GFR(ml/min)=(140-年龄)×理想体重(kg)/72×Scr(mg/dl)女性×0.85理想体重：男性：50kg+2.3kg/英寸（身高超过5英尺）女性：45.5kg+2.3kg/英寸（身高超过5英尺）5英尺=152.4cm，1英寸=2.54cm（2）Jelliffe计算法：GFR（男）=［98-0.8×〔年龄-20〕］×体表面积/（血肌酐×1.73）GFR（女）=GFR（男）×0.9注：血肌酐的单位为mg/dl成人体表面积(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)－0.15299标准体表面积为1.73m2简易公式：体表面积=1+［（身高（cm）+理想体重（kg））－160］/100⑶MDRD方程GFR（ml/min）=186×Scr（mg/dl）－1.154×年龄－0.203女性×0.742经过简化，下面公式适用于中国人：GFR（ml/min）=175×Scr（mg/dl）－1.154×年龄－0.203女性×0.79二、肾功能损伤的分级成人80～120ml／min⑴肌酐清除率低于参考值的80％以下者，则表示肾小球滤过功能减退。⑵肌酐清除率50～90ml/min，为肾功能轻微损害。⑶肌酐清除率10～50ml/min,为中度损害。⑷肌酐清除率低于10ml/min以下，为重度损害。三、透析的原理、分类及影响因素透析俗称“人工肾”，即将血液与透析液分置于一人工合成的半透膜两侧，利用各自不同的浓度和渗透压互相进行扩散、渗透、弥散、超滤等物理方式的治疗方法。透析可将患者体内多余水及代谢废物排出体外，并从透析液中吸收机体缺乏的电解质及碱基，以达到纠正水电解质及酸碱平衡的目的。血液透析流程图血泵抗凝输回病人血液流出病人血液透析器清洁透析液废透析液透析的分类：1、血液透析2、腹膜透析3、血液灌流4、连续性血液净化（CRRT）(持续至少24小时)5、血浆置换影响血液透析的因素：1、药物的转运方式在血液净化治疗中，药物通过半透膜的弥散、对流和吸附作用，将药物从血液中移出。2、药物分子质量的影响药物分子质量大小决定能否从透析膜清除。小于992IU的药物分子可以通过弥散方式清除。凡药物分子大小可通过半透膜膜孔，可通过对流作用将其移出，具有吸附功能的半透膜可以通过吸附作用将药物移出。活性碳或树脂也可吸附脂溶性、或与蛋白质结合的药物。3、药物的给药时间对于与蛋白质结合率高的药物，透析前、后给药，血药浓度影响不大；而分子质量小、蛋白结合率低的的药物，只有在透析后给药，才不易被透析清除。4、药物与蛋白结合特性药物在体内大部分与蛋白质或组织结合，而游离于血液中的药物才可以被透析清除。如与蛋白质结合率高的药物或与组织蛋白结合的药物不能被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。当发生腹膜炎时，腹膜通透性增高，某些蛋白质可通过腹膜，与蛋白质结合的药物有可能一同被清除。5、药物的分布容积（Vd）指药物向体内组织分布的广泛程度。Vd大的药物，组织分布程度大，被血液透析清除的量小，反之Vd少的药物可被移出的量较大。影响分布容积的因素：水溶性与脂溶性程度，与组织或蛋白结合程度。Vd＜1L/kg的药物容易被透析清除，Vd＞2L/kg则极少被透析清除。四、常见抗菌药物在肾功能不全时消除相的变化及血液透析时剂量的调整品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者青霉素类青霉素0.5h（约19%肝脏代谢，约75%的给药量于6h内经肾排泄）2.5-10h可清除，透析后给药阿莫西林1-1.3h（肝脏代谢，约60%的口服药量于6h内以原形经肾排泄，20%以青霉噻唑酸随尿液排泄）严重肾功能不全者可延长至7h血透可有效清除药物，透析期间以及透析后应额外补充剂量阿莫西林克拉维酸1.5/1h可清除，透析中及透析后加1次剂量哌拉西林他唑巴坦0.7-1.2h（哌拉西林不代谢，约69%原形肾排泄，约10-20%随胆汁排泄，他唑巴坦以约80%原形经肾排泄）延长2倍和4倍一次最大剂量2.25g，q8h，血透后追加0.75g品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者头孢菌素类头孢唑林1.5-2h（不代谢，约80-90%的给药量于24h内以原形经肾排泄）12h血透清除缓慢，透析后补加0.25-0.5g头孢呋辛1.2-1.6h（约89%的药物在给药8h内经肾排泄）延长血透可以清除药物，每次血透后给予0.75g头孢西丁肌注：41-59min静滴：64.8min（不代谢，给药24h后约80-90%的药物以原形经肾排泄）明显延长血透可清除85%给药量，透析后加1g头孢曲松7-8h（不代谢，主要以原形经肝和肾排泄，50-60%经肾，40-50%经肝脏）不明显血透不能有效清除药物（三嗪环）头孢唑肟1.7h（不代谢，24h内约80%的给药量以原形经肾排泄）延长血液透析患者透析后可不追加剂量，但应在透析后给药头胞哌酮舒巴坦1.7h/1h（头孢哌酮不代谢，主要经胆汁排泄，其次经尿液排泄（25%）；舒巴坦肾排泄）延长血透可清除部分药物头孢吡肟2h（85%原形肾排泄）延长血透可清除药物，血透后给药，血透患者1g负荷，以后0.5g，q24h品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者单环β内酰胺环类氨曲南1.4-2.2（大部分原形，肾脏）4.7-6.0血透可清除部分药物，血透后追加1/8负荷量碳青霉烯类亚胺培南西司他丁1h2.9-4h/13.3-17.1h血透可以清除药物，建议血透后补充1次剂量帕尼培南倍他米隆（克倍宁）70min/40min（肾排泄）延长美罗培南1h（原形，肾排泄）延长血透可清除药物，血透时增加剂量氨基糖苷类阿米卡星2-2.5h（不代谢，肾排泄）延长透析后给予正常剂量的2/3庆大霉素2-3h（不代谢，肾脏原形排泄）40-50h血透后可根据感染程度，补加1次1-1.7mg/kg依替米星1.5h（24h尿中排除80%原形药物）明显延长血液透析可以清除该药，血透后给药品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者喹诺酮类左氧氟沙星6.7-7.4h（主要以原形肾脏排泄）延长血透可以清除药物，首剂500mg，250mg，q48h莫西沙星11-15h（22%原形和50%代谢物经肾排泄，25%经粪便排泄）肝肾功能不全的病人，药动学无明显变化（肝脏代谢，不依赖CYP）血液透析不能清除本品多肽类万古霉素6h（80%-90%在24h内经肾以原形排泄）7.5天血透不能有效清除本药（大分子）（但是有报道表明，血液灌注或血液过滤可提高血清除率）去甲万古霉素6-8h（24h内80%以上药物以原形经肾排泄）无尿者可延长至8-10日血透不能有效清除本药（大分子）替考拉宁70-100h（80%以上的药物在16日内以原形经肾排泄）延长血透不能有效清除本药（大分子）（推荐剂量6mg/kg，每3天一次）品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者硝基咪唑甲硝唑7-8h（肝脏代谢，20%以原形经肾排泄，10%随粪便排泄）单次给药后药动学不变，肝功减退者清除减退血透可以有效清除本药及代谢产物（血透患者半衰期为2.6h）替硝唑11.6-13.3h（肝脏代谢，约20%以原形经肾排泄）不变血透可迅速清除本药及代谢物，透析后给药奥硝唑11-14h（肝脏代谢，绝大部分以游离或结合代谢产物的形式随尿液排泄，不足4%以原形）不变血透可以有效清除药物四环素类米诺环素14-18h（很少代谢，34%的给药量经肠肝循环由粪便排泄，5-10%由尿液排出）略有延长透析后无须补充剂量（血透不能清除药物）品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者大环内酯类阿奇霉素35-48h（50%以上的给药量以原形经胆道排泄）大环内酯类为大分子，血透不能清除药物，血透后不需补充剂量罗红霉素8.4-15.5h（主要以原形随粪便排泄）严重肝硬化者半衰期延长2倍不详克拉霉素4.4h（主要由肝脏代谢，以原形和代谢物形式经粪、尿两个途径排泄）延长不详其他克林霉素2.4-3h（肝脏代谢，约10%给药量以活性代谢物由尿排泄，3.6%以活性代谢物由粪便排泄）肾衰竭及严重肝脏损伤者延长至3-5h血透不能有效清除药物磷霉素3-5h（肌注或静滴后24h内约90%的给药量自尿液排出）略有延长血透可以有效清除药物（磷霉素分子量小）利奈唑胺5h（50-70%肝脏代谢，大部分随尿排泄）不详本药可以通过血液透析清除，血透后补充剂量（如200mg）品名半衰期（h）血液透析正常人肾功能不全者抗真菌药物氟康唑27-37h（80%以上以原形随尿液排泄）明显延长部分药物可经血透清除，血透后血药浓度降低50%，每次血透后可给予一日量伊曲康唑1-1.5日（肝脏代谢，给药量的3-18%以原形经粪便排泄，代谢产物在1周内随尿液（约35%）和粪便（约54%）排泄）无明显影响血透期间，口服药物无需调整剂量伏立康唑6h（口服200mg时，半衰期与剂量有关。肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿