肿瘤常规化疗药物个体化治疗-郭栋

中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-13个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所卫生部临床药理国家培训中心郭栋中南大学湘雅医学检验所肿瘤常规化疗药物个体化治疗中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心药物代谢动力学药物效应动力学药物快慢代谢,毒性/有效性差异药物体内过程药物靶点药物转运体药物代谢酶药物效应个体差异药物体内过程中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心基因mRNA蛋白每个蛋白功能改变基因突变mRNA序列改变mRNA数量改变蛋白数量改变总体蛋白功能改变可遗传突变体细胞突变BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker组织检测，往往与疗效相关可由血细胞分型反应，往往与药物代谢相关中心法则中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心Biomarker的优缺点蛋白和mRNA：因为蛋白是直接效应蛋白，所以肿瘤靶向治疗中，蛋白表达与否是跟疗效有无直接相关的；而mRNA的检测，因为比蛋白更灵敏，所以，对mRNA与蛋白成正比的蛋白而言，更易检测；突变：比起蛋白而言，是定性检测更稳定，但是，要求突变与蛋白功能关系确切。我们也是致力于寻找能与表型直接对应的突变位点，以利于检测。中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。本次介绍中除铂类；抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物在肝脏代谢为无活性成分，而小部分在组织细胞内代谢为活性也是毒性成分；因为普通化疗药物的毒性成分也是活性成分，所以治疗窗窄，特别应注意个体化用药，使得活性也是毒性成分在体内浓度适当，方可减少副反应，而不牺牲疗效。普通化疗药物的这一特点，所以以生存期为终点观察指标的试验，仅有少数结果得到很好的重复，我们这里报告所选择的是，结论较确切。确认结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重复、试验设计合理性以及试验中受试者人数。选择设计合理，受试者人数多而且重复性较好的结果报告如下。普通化疗药物的特点中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心肿瘤个体化药物治疗基因检测目录巯嘌呤、硫唑嘌呤伊立替康顺铂、奥沙利铂吉西他滨5-氟尿嘧啶紫杉醇表柔比星中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性预测中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心巯嘌呤Mercaptopurine药理作用：细胞周期特异性药物(S期敏感)，抑制嘌呤合成途径适应症：急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病的急变；为儿童急淋一线药物不良反应：较常见的为骨髓抑制；肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸；可见于服药量过大的患者：消化系统毒性、高尿酸血症（多见于白血病治疗初期，严重的可发生尿酸性肾病）；少见：间质性肺炎及肺纤维化硫唑嘌呤Azathioprine&Imuran药理作用：细胞代谢抑制剂，是巯嘌呤的衍生物，在体内转变为巯嘌呤而发挥抗肿瘤作用适应症：急性白血病、自身免疫性疾病等。现主要用于器官移植时抑制免疫排斥不良反应：较常见肝功能损害、造血系统毒性；少见斑丘疹，血管炎，关节痛，肌痛，结节性红斑等。药物简介中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出体外)(无活性)巯基次黄嘌呤单磷酸盐(TIMP)黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)巯基黄嘌呤单磷酸盐(TXMP)鸟嘌呤磷酸合成酶巯基鸟嘌呤单磷酸盐(TGMP)次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(活性)(无活性)二/三磷酸盐(活性)TPMT参与6-MP的代谢TPMTTPMTXO中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心由两个相同的亚单位组成245个氨基酸，34KD以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体催化杂环与芳香环上硫原子的甲基化红细胞中活性可反应肝脏内TPMT活性，人群中TPMT活性呈三态分布TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心TPMT活性与TGN浓度明显负相关AnnInternMed.1997;126:608-614TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心6p22.39introns,10exons全长3.4kb，编码序列2.7kb；1号外显子全长及3、4号外显子部分不编码假基因位于18q21.1，同源性达96%TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解释，在东方人群中*3C占绝大多数TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)Leukemia(2000)14,567–572中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心TPMT活性与TPMT突变呈基因剂量效应JournaloftheNationalCancerInstitute,1999,91(23)TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)MMWMWW中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)TherDrugMonit2004(26):186-191TGNTPMT中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心TPMT突变检测临床意义小结巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）参与巯嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，与其毒性关系密切。TPMT的活性受到遗传多态性的影响，它可以通过TPMT改变巯嘌呤的代谢率。TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。TPMT活性高的为野生型TPMT*1，而突变型[TPMT*2(G238C)，*3A（A719G）和*3C(G460A)]占中等和低活性状况的80-95％。TPMT*3A的患者TPMT活性完全丧失，TPMT*3B和TPMT*3C患者的TPMT催化活性分别降低9和1.4。TPMT*1/*3个体为中等代谢者），TPMT*3B/*3C个体为低代谢者。研究表明，TPMT中等活性和较低活性的患者只能接受10％～50％的平均巯嘌呤化疗剂量。人群中约0.3％的TPMT活性缺失，11％的人群活性中等，都面临着患骨髓抑制增加的风险。TPMT基因的遗传变异对于急性淋巴细胞性白血病化疗反应毒副作用具有重要意义。中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心TPMT*1/*1野生型基因携带者酶活性正常，使用正常剂量；TPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C突变杂合子基因携带者酶活性很低，使用10～50％剂量，减少毒性反应并节省费用；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突变纯合子基因携带者酶活性极低，使用5～10％剂量，减少毒性反应并节省费用。用药建议中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物伊立替康药物毒性预测中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心属喜树碱类化疗药物，前药，活性成分：SN-38作用机制:抑制拓扑异构酶I，S期特异适应症：晚期/转移性结直肠癌，对于5-FU化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。不良反应：较常见为血样腹泻、中性粒细胞减少症(均为剂量依赖性)伊立替康UGT1A1羧酸酯酶中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心CPT-11CPT-11SN-38GSN-38GSN-38SN-380-2级腹泻3-4级腹泻发生3-4级腹泻的病人体内SN-38浓度明显升高伊立替康CANCERRESEARCH,1994(54),15:3723-3725中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心UGT1A1基因突变UGT1A1*28:启动子有6个TA重复,但*28突变为5,7,8个TATATA盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心UGT1A1*28和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积UGT1A1基因突变功能意义YakugakuZasshi2008,128(4):575-584;PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,2004(22):1-7中性粒细胞计数UGT1A1*28使发生中性粒细胞减少的危险度明显增加UGT1A1*28与伊立替康毒性中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心UGT1A1多态性与伊立替康毒性美国NIH的遗传药理学研究计划中：N9741项目，收集524例使用伊立替康化疗的结直肠癌病人，发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心118名服用伊立替康•4级粒细胞减少•4级血样便腹泻或脱水•3级水样便腹泻。12人（46%）为UGT1A1*28（纯合子4人；杂合子8人）纯合子严重腹泻的发生率为70％，而*28突变杂合子和野生型纯合子中的发生率分别为33％和17％；92人无ADRs13人（14%）为UGT1A1*2826人发生严重ADRs（22％）UGT1A1多态性与伊立替康毒性中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心根据UGT1A1*28基因型指导伊立替康临床用药10%40%50%所有相同诊断的病人10%ADR发生率7/7基因型ADR:50%减量或换药7/6基因型ADR:12.5%减量或换药6/6基因型ADR:0%常规剂量数据自CPT2004中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心UGT1A1*28基因型指导伊立替康用药的药物经济学意义结论：应用UGT1A1基因型指导伊立替康临床用药，可以减少医疗开支Cancer2009Sep(1):3858-3867中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心UGT1A1*6降低SN-38代谢，引起严重造血系统毒性依立替康90-minIV输注375mg/m2，每3周一次(n=45).UGT1A1*6纯合子：SN-38血浓度升高(P=0.018),葡萄苷酸反应降低(P=0.006)，胆汁指数升高中性粒细胞计数低85%；4级中性粒细胞集落刺激因子减少发生率为27%严重4级中性粒细胞减少发生的机率为其他基因型的3倍JadaSR,etal,CancerSci2007;98:1461–1467中南大学临床药理研究所湘雅医学检验所临床药理国家培训中心国家GCP培训中心PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504UGT1A1