解热镇痛抗炎药的共同作用及原理

第二十章解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs教学要求掌握：解热镇痛抗炎药的共同作用及原理，阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应。熟悉：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等作用特点和主要不良反应。了解：其他类别的解热镇痛抗炎药的用途及不良反应抗炎药甾体抗炎药（steroidanti-inflammatorydrugs，SAIDs，糖皮质激素类）非甾体抗炎药（non-steroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs），兼解热镇痛（阿司匹林类药物）机制：抑制环加氧酶（cyclooxygenase,COX）——前列腺素（prostaglandins,PGs）的合成。图20-1自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图膜磷脂LTPGI2PGF2PGE2前列环素合成酶(血管内皮)血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应血小板解聚血管扩张收缩支气管收缩血管收缩子宫发热致痛诱发炎症舒张支气管扩张血管保护胃粘膜收缩子宫血小板聚集血管收缩TXA2前列腺素合成酶甾体抗炎药非甾体抗炎药磷脂酶A2花生四烯酸抑制抑制环内过氧化物环加氧酶脂氧酶COX-2诱导（诱导型）生理学：妊娠病理：PG及其他致炎介质引起炎症COX-1生成固有（结构型）功能生理学：保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量COX-1和COX-2的特征比较：NSAIDs的共同作用解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用1、解热作用*NSAIDs能降低发热病人的体温．•对正常体温无影响（区别于氯丙嗪）战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发产热散热37℃（下丘脑对体温的调节）正常机体对体温的调节组织损伤病毒细菌细菌产物内毒素免疫复合物外热原吞噬细胞（粒细胞）内热原膜磷脂不饱和脂肪酸前列腺素体温调节点上移发热PG合成酶解热镇痛药（体温调节中枢）作用机制：解热镇痛药通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用（对直接注射PG引起的发热无效）。（-）下移*有中等程度的镇痛作用*对于慢性钝痛有效*对于创伤性剧痛无效*对于平滑肌绞痛无效*不产生欣快感和成瘾性，故应用广泛2、镇痛作用组织损伤、炎症缓激肽等释放合成释放PG疼痛增敏作用提高痛觉神经末梢对缓激肽的敏感性镇痛机制：*抑制外周PG的合成与释放，有抗炎抗风湿作用.•用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。*苯胺类无该作用3、抗炎和抗风湿作用常用的解热镇痛抗炎药：1、水杨酸类：乙酰水杨酸2、苯胺类：对乙酰氨基酚(几无抗炎作用)3、砒唑酮类：保泰松4、其它抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、甲灭酸、氯灭酸、布洛芬分类第一节非选择性的环氧酶抑制药一、水杨酸类包括水杨酸钠(sodiumsalicylate)和阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)aspirin代谢:水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin≤1gt1/2=2~3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15~30h(恒量消除)易中毒大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间一、体内过程排泄:尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。1.解热:降发烧体温，不降正常体温。2.镇痛：慢性钝痛3.抗炎、抗风湿：减轻因炎症引起的红、肿、热、痛等症状，症状缓解明显4.影响血小板的功能1.感冒发热、风湿热等2.头、牙、神经、肌肉痛及痛经等3风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎（首选）4预防血栓栓塞性疾病（临床常用小剂量）二、作用与应用血小板内存在TXA2合成酶,催化合成TXA2血管中存在PGI2合成酶,催化合成PGI2血小板中的COX对阿司匹林的敏感性比血管中的高;小剂量:抑制血小板环氧酶（不可逆性抑制），血栓素（TXA2）↓，抗血栓形成大剂量:抑制血管内皮环氧酶，前列环素（PGI2）↓，抗血小板能力↓，促进血栓形成。影响血小板的功能小剂量aspirin(50-100mg)用于防止血栓形成PGI2是TXA2的生理对抗剂1.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征(肝脏损害)6.对肾脏的影响三、不良反应“姨为您扬名”“姨”“为”“您”“扬”“名”①对胃粘膜的直接刺激作用②抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用1.胃肠道反应:发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。可能机制2.凝血障碍一般剂量抑制血小板聚集功能,延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向严重肝损害、低凝血酶原血症、vitK缺乏、血友病、产妇、孕妇禁用；术前一周应停用小剂量用药→血小板中TXA2↓抑制肝脏凝血酶原的合成（≥5g/d）3.水杨酸反应(用量≥5g/d)用量过大时可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气、酸碱失衡等引起精神错乱及昏迷治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速其排泄对症支持治疗少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克；某些可诱发“阿司匹林哮喘”哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用4.过敏反应发生机理：①PG合成↓②LT及其脂氧化酶代谢物↑收缩支气管肾上腺素治疗无效可用抗组胺药及糖皮质激素治疗5.瑞夷综合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴发热的儿童服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应，死亡率较高，少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)禁用，可用对乙酰氨基酚代替。6.对肾脏的影响对正常肾功无影响；老年人，伴心、肝、肾功损害者，可致水肿、多尿等症状二、苯胺类1.解热较强（中枢抑制PG合成酶较强）镇痛较弱无抗炎抗风湿作用（外周作用弱）♣3.主要用于退热和镇痛♣4.不良反应轻，过量中毒也可引起肝损害对乙酰氨基酚又名扑热息痛为非那西汀体内代谢物三、吲哚基和茚基乙酸类♣1．解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效。♣2．毒性大，非一线药，用于其他药无效，不长期用。应用于：（1）风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等（2）顽固性发热（其他药无效）吲哚美辛（idomethacin,消炎痛）不良反应1．胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等。2．中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状。3．造血系统：各种血细胞减少，再生障碍贫血。4．过敏反应：皮疹，哮喘。“阿司匹林哮喘”者禁用禁忌：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者。较多，高达30%-50%，20%停药。四、芳基丙酸类1.解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林2.胃肠刺激小，广泛用于类风湿性关节炎，骨关节炎（主要），也用于一般解热镇痛。布洛芬(ibuprofen)萘普生、非诺洛芬、酮洛芬等六、烯醇类吡罗昔康（proxicam，炎痛喜康）1.解热镇痛抗炎强（类似吲哚美辛），作用持久，t1/236-45h，（1次/天）。2.应用：风湿、类风湿性关节炎，镇痛效果好。七、吡唑酮类保泰松（phenylbutazone，布他酮）羟基保泰松1.作用持久（t1/250-65h,血浆蛋白结合率90%），滑膜腔浓度高（50%血药浓度，持续三周）2.抗炎抗风湿强，解热镇痛较弱。3.风湿、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，不良反应多，已少用。附：抗痛风药痛风：嘌呤代谢紊乱，血尿酸↑，尿酸盐沉积在肾、关节、结缔组织→炎症。治疗：急性发作（关节炎疼痛）——缓解关节炎症状（秋水仙碱）；慢性痛风——降低血尿酸（别嘌醇、丙磺舒）。对一般性疼痛，其他关节炎无效。1.急性痛风性关节炎—抗炎（抑制粒细胞浸润）缓解症状。2.不良反应较少，胃肠反应较常见；毒性可见血便、肾毒性、骨髓抑制等。秋水仙碱别嘌醇1.抑制尿酸生成，主要治疗慢性痛风。次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇(-)2.偶见过敏，白细胞↓，转氨酶↑黄嘌呤氧化酶丙磺舒1.在近曲小管与尿酸竞争重吸收，促尿酸排泄，无抗炎镇痛作用。2.应用：⑴促尿酸排泄，降低血尿酸，治疗痛风。⑵合用青霉素，提高青霉素血药浓度。复习思考题1.阿司匹林药理作用、用途及主要不良反应。2.比较阿托品、吗啡、阿司匹林在镇痛方面的异同；3.比较氯丙嗪与阿司匹林的降温特点；药名吗啡阿司匹林阿托品作用部位中枢外周外周作用机制兴奋阿片受体抑制前列腺素合成阻断M胆碱受体镇痛特点急性锐痛慢性钝痛内脏痛临床应用1.外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛2.胆、肾绞痛(配伍解痉药)3.心梗剧痛头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经胃肠平滑肌痉挛性腹痛成瘾性有无无药名阿司匹林氯丙嗪降温特点降低发热者的体温，对正常体温无影响体温随环境温度改变，能降低正常体温作用机制主要抑制中枢前列腺素合成酶，进而抑制致热物质（前列腺素）合成抑制下丘脑体温调节中枢的体温调定作用临床应用主要用于各种原因所致高热配合物理降温或某些中枢抑制药如与哌替啶，异丙嗪组成冬眠合剂用于人工冬眠