中药注射剂临床应用的安全性及合理使用

中药注射剂临床应用的安全性及合理使用张勤成都军区总医院药剂科2011年5月20日中药注射剂临床应用的安全性及合理使用主讲人：苏娅萍2016.12.08据不完全统计，我国中药注射剂市场年平均增长率超过30%，平均每年有4亿人次使用中药注射液，中药注射剂在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域，正在发挥着重要的甚至是不可替代的作用。1、背景概况据统计2015年，全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告9798例次；中药制剂的不良反应报告中，中药注射剂占51.3%。造成中药注射剂不良反应的重要原因与其不合理使用有很大关系。发生ADR例数较高的注射剂2015年中药注射剂报告数量排名居前的类别是理血剂、补益剂、开窍剂、清热剂、解表剂、祛痰剂，共占中药注射剂总体报告的97.0%。报告数量排名前五名的药品分别是：清开灵注射剂、参麦注射剂、血塞通注射剂、双黄连注射剂、舒血宁注射剂。ADR类型及构成比注：为便于表述,系统分类中加上了变态反应，并细分为过敏反应、药疹、过敏性休克。过敏反应指出现全身性的过敏症状，包括药疹,头晕、心慌、出汗等一系列症状，但未达到过敏性休克的程度；药疹指仅出现各种的皮疹而没有全身的过敏症状。中药注射剂严重不良反应报告主要包括变态反应、呼吸系统、神经系统、消化系统等的损害，主要的临床反应有过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现。中药注射剂不良反应的特点1、多发性和普遍性几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，与使用频率相关。注射剂发生ADR的例次比口服制剂、外用药多而且重。2、临床表现的多样性（1）变态反应多见2/3以上为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的Ⅰ型变态反应，具有突发突止的特点。（2）涉及多系统、多器官报道较多：心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。3、不良反应的不可预知性由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。4、批与批之间不良反应的差异性由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射液发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论。有中药注射剂的不良反应的报道就与生产的批次有关。中药注射剂的安全使用由于成分不清晰，纯度不高，静脉直接输注中药注射剂时，有害成分会直接进入血液，常常导致过敏反应，严重时会危及生命，因此国家食品药品监督管理部门加强了对中药注射剂的监管，作为一名药师，在日常工作中，合理安全使用中药注射剂应该注意以下几个方面：1、药物因素溶媒选择微粒异物合并用药溶媒选择由于中草药提取制剂成分较为复杂，与含有离子成分的输液配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，提高输液反应的发生率。例如：复方丹参、双黄连等中草药针剂，一般采用5%或10%葡萄糖注射液稀释后静滴，而不选用生理盐水、乳酸林格注射应付、林格氏注射液等含离子成分较多的输液作为稀释剂。例1、葛根素注射液葛根素注射液，PH3.6与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。例2、参麦注射液主要成分为人参皂苷、沿阶草皂苷，在酸性溶液中稳定。微粒异物中药注射液与输液配伍，微粒增加原因：pH改变，溶解度降低，成分析出不溶性微粒的危害药典规定：100m1以上静脉滴注用注射液每1ml中含l0μm以上微粒不得超过20粒，含25μm以上微粒不得超过2粒。①由于中草药成分复杂，制备工艺不同。在提取精制过程中，一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等，以胶态形式存在于药液中，与输液配伍后发生氧化、聚合。②输液的ｐＨ值对加入的中草药注射剂的稳定性的影响。如一些生物碱、皂甙等配伍后，由于ｐＨ值的改变而析出，导致微粒的增加。③注射用粉针含有溶解不完全的异物颗粒。由于小容量注射剂因药典未规定对其进行微粒检查，而其本身可能含有不溶性微粒。临床上常将小容量的注射剂与大输液配伍，使得微粒增加。④有的药物与葡萄糖分子的相互吸附产生微粒。⑤加入的药物由于溶媒的改变而减低溶解度产生微粒。⑥配伍用药的品种越多，输液中的微粒增加越多合并用药输液中联合用药易引起输液反应加入品种多的输液，内毒素含量增高，不溶性微粒增加，反之则变化不大。中西药联合使用，溶液中的成分增加，成分之间的相互作用更加复杂，产生ADR的机率增大。许多中药不能与抗生素联合使用。**2、输液操作输液环境有资料显示：输液环境中带入的微粒是显著的。配置间环境因素及输液的操作过程中造成的污染另外，操作前不注意洗手或洗手后用白大衣或不洁毛巾擦手造成二次污染；配药间及输液间空气洁净度不符合要求；碘酒、酒精浓度过低，消毒剂不合格以及细菌对消毒剂的抗药性等都可使输液被细菌污染，从而诱发输液反应。输注速度中国药典2000版规定静脉给药的内毒素阈值为5EU/（kg.h）。经细菌内毒素检查合格的产品，如果静脉滴注速度过快，单位时间内进入人体内的内毒素量有可能超过阈值，对体质虚弱或敏感患者则可能引发输液反应。一般速度:5ml/min快速:15ml/min慢速:1ml/min随时调速一般速度：补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些药物（如抗菌药物、激素、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，一般每分钟5ml左右。通常所说的输液速度60-80滴/min.快速：严重脱水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度进行补救，全日总输入量宜在6-8h内完成，以便输液完毕后病人得以休息。血容量不足的的休克病人，抢救开始1-2h内输液速度15ml/min以上。慢速：颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。缓慢输液的速度一般要求2-4ml/min以下，有些甚至需要在1ml/min以下。中药注射剂中需要注意滴速的：如：痰热清注射液，控制滴数每分钟不超过60滴注射用清开灵（冻干），输液速度：注意滴速勿快，以40-60滴/分为宜。本品稀释后必须在4小时以内使用。注射用磷酸川芎嗪，缓慢滴注，静脉滴注速度不宜过快，宜在3-4小时滴完输液器具输液器与注射器热原不合格一次性输液器及注射器被微生物污染的情况时有发生，且储存期愈长污染率愈高通过实验检测证实不同厂家、不同规格的一次性注射器其不溶性微粒都有超标，加药时带入输液引起微粒迭加。输液时，若由于进气针过滤装置不良或使用短针头，经过药液的洗涤，可将空气中的细菌和尘粒随之带入药液而造成污染。输液用具引入的微粒：静脉输液除药物外，输液用输液管、注射器、针头等等，也是增加不溶性微粒的原因。有输液器引入的微粒一般为非代谢性异物微粒（如纤维、粉尘、合成高分子材料等），显然，它们的危害比输液自身的微粒更严重，对此务必引起高度警惕。3、其他患者及气候因素研究表明，注射同样剂量热原，有出现严重反应的，有反应轻微者，有的则毫无反应，可见个体差异是显著的。另夏季气温炎热，药液易被微生物污染而引起输液反应已成共识，而天气寒冷，高龄特别是伴冠心病、高血压、脑梗死患者，输入的较冷液体刺激血管，引起血管壁痉挛而出现寒战、体温升高、血压升高者时有发生，应引起临床重视。处理对策1、静脉输液时尽量减少药物配伍品种多种药物配伍易造成微粒、热原迭加而超标引起输液反应，由于中草药注射剂既易带入微粒，又易与其它药的发生反应，因此使用中草药注射剂时尽量不要与其它药物配伍。2、规范操作，注意环境、人员的清洁卫生输液的复配过程应在净化区内进行。对配液间及输液间的消毒可使空气细菌下降95.3%，保持空气的清洁主要是减少人流、物流和保持地面清洁。医护人员在静脉输液操作前有效地进行手的清洁与消毒，是防止执行操作规程，严格消毒患者穿刺部位皮肤。配液时，切割安瓿前后用酒精棉球擦拭切割处，可有效地防止污染及因安瓿内负压将大量玻璃微粒吸入药液。配液加入粉针时，加药后应让药物必须充分溶解，必要时增加灯检，符合输液要求方可输注；药液宜现配现用，尤其是在高温潮湿季节或外部环境较差时。3、选择质量保证的输液器具目前临床都使用带有终端滤器的一次性输液器，但各厂家一次性输液器的终端滤器质量参差不齐。因此我们应选择信誉保证、质量可靠的厂家供货。输液器具贮存不宜过久，同一个批号尽量在短期内使用。4、注意药物使用浓度、药液配制顺序、加药方法尤其是中药注射剂5、选择适宜的稀释剂和输注速度最好选用药品说明书上稀释剂，选用输注速度则应考虑病人的年龄、病情、身体状况及药物性质。谢谢大家！