25 抗高血压药2

陈霞药理教研室抗高血压药Antihypertensiveagents高血压相关知识高血压的定义1978年，WHO规定成人正常血压≤140mmHg/90mmHg高血压收缩压≥160mmHg舒张压≥95mmHg高血压病发病率为15%。高血压病是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病因。•血压的形成心输出量总外周阻力心脏功能阻力血管的收缩状态回心血量血容量植物神经和RAAS系统高血压形成主要原因交感神经系统活性增高患者交感N活性增高血中NA升高心肌收缩高HR加快血管收缩血压升高症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中ATⅡ含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久也将造成恶性循环醛固酮增多促进水肿，ATⅡ还能促进NA释放，加重发病过程肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活高血压的分类根据发病原因分为原发型：病因不明，约占高血压患者的90%继发型：是某些病症的一部分症状，约占10%根据病程进展快慢：缓进型和急进型（恶性）缓进型按舒张压升高程度和血管病变及心、脑、肾等器官损失程度：I（轻）、II（中）、III（重）原发性(Essential,primary)-病因不清-影响因素:继发性(Secondary)继发于其它疾病:肾和肾血管疾病激素紊乱机械性主动脉狭窄(coarctationofaorta)妊娠药物神经系统疾病肥胖,精神紧张,盐摄入,缺乏Mg2+,K+,Ca2+,过量饮酒,吸烟家族史,年龄,性别,等高血压的类型和病因高血压的治疗：控制体重、低盐饮食、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。高血压的危害：脑、心、肾并发症。高血压危象：指全身细小A暂时性痉挛导致的BP急剧升高。发生于缓进型高血压病各期和急进型高血压病达到的目的：减轻高血压病的临床症状；降低心、脑、肾重要器官的并发症的发生率，并延长寿命抗高血压药又称降压药[药物分类]一、利尿药----氢氯噻嗪二、肾素-血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素I转化酶抑制剂---卡托普利2.血管紧张素II受体阻断药---氯沙坦三、钙通道阻断药，硝苯地平四、交感神经阻滞药（一）中枢性抗高血压药---可乐定（二）神经节阻断药（三）抗去甲肾上素能神经药利血平，胍乙啶（四）肾上腺素-R阻断药α-R阻断药--哌唑嗪α和β-R阻断药—拉贝洛尔β-R阻断药——普萘洛尔五、血管舒张药（一）直接舒张血管药---肼屈嗪（二）钾通道开放药---米诺地尔（三）其他抗高血压药一、利尿药---氢氯噻嗪，hydrochlorothiazide降压特点：温和，持久，对卧位和立位都有降压作用，无明显耐受性，并可增强其他降压药的作用。单用于轻度高血压机制：1初期（2~3w），排钠利尿，血容量↓，Bp↓2后期，利尿排钠，c内Na+↓，Na+/Ca+交↓，c内Ca++↓，血管平滑肌对血管收缩物质的敏感↓，Bp↓。[临床应用]抗高血压的常用药。单用于轻度高血压，也可和其他药物合用于中、重度高血压效果好。中效利尿药（氢氯噻嗪，苄氟噻嗪等噻嗪类）可作为抗高血压的一线药物高效利尿药（呋塞米等）用于高血压危象或肾功能不全的高血压患者。噻嗪类药物最好同留钾类药物合用，如留钾利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂。[不良反应]长期大剂量用，电解质紊乱，↑血糖，↑血脂。尿酸↑。二、钙通道阻断药[药理作用]阻断钙通道，抑制钙内流，血管平滑肌松弛，Bp↓。硝苯地平（硝苯吡啶、心痛定）[降压特点]作用快，强，较久10min起效，30min最大效应，持续6~8小时。伴P↑，CO↑，肾素↑。不影响糖，脂类代谢。1.抑制细胞外Ca2+的内流而引起降压作用2.轻、中度高血压作用较明显，对正常血压则无明显影响3.在降压的同时，可伴有反射性HR加快和心输出量增加，并可增高肾素活性4.与-R阻断药或利尿药合用可增强降压效果，并减少不良反应5.不良反应有头痛、眩晕、心悸、足部水肿等[临床应用]轻，中，重度高血压尤肾素↓的高血压。有缺血性心脏病者慎用，防加剧缺血。[不良反应]头痛，颜面潮红，P↑，踝部水肿。尼群地平，nitrendipine比硝苯地平起效慢，降压维持时间长，P↑少。缓释和控释剂型的钙拮抗剂P↑少。其他用于高血压的钙拮抗剂有尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、维拉帕米血管紧张素元血管紧张素I血管紧张素IIAT1受体AT2受体血管收缩交感神经兴奋细胞生长、增殖血管再生醛固酮缓激肽失活肽缓激肽受体ACEKininaseII)ACEIAT1受体拮抗药NO，前列环素肾素三、肾素-血管紧张素系统抑制药（一）血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）药物基团显效时间hr血t1/2hr持续时间hr卡托普利captopril巯基0.526~12依那普利enalapril羧基2~44~1112~24福辛普利fosinopril磷酰基＜311.5＞24[降压特点]1降压时不伴有P↑和水钠潴留2预防、逆转心肌、血管肥厚3保护肾脏4改善胰岛素抵抗5不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱[临床应用]高血压伴有慢性心功能不全、缺血性心脏病、糖尿病肾病和伴糖尿病和胰岛素抵抗的患者[不良应用]1低血压2.咳嗽：刺激性干咳3高血钾：4影响胎儿：5其他：味觉异常，血管神经性水肿，蛋白尿，皮疹（二）血管紧张素II-R(AT1-R）阻断药氯沙坦，losartan[体内过程]吸收：口服吸收快，首关效应明显，F：33%代谢：肝脏CYP450排泄：胆汁，为主，尿液，乳汁PK参数：tmax，0.25~2hr，t1/2：4~9hr，血浆蛋白结合率，98.7%[降压原理]为AT1-R阻断剂，阻断AT-II收缩血管和刺激醛固酮分泌的作用。[降压特点]降压效果类似卡托普利，但作用时间长，服药一次，降压作用维持24hr。不引起咳嗽，可能引起高血钾。四、肾上腺受体阻断药普萘洛尔，propranolol[降压机制]1阻断心脏1-R，心输出量↓2阻断近球小体1-R，肾素分泌↓3↓交感神经末梢突触前膜-R，抑制正反馈4阻断中枢-R，↓外周交感N敏感性[临床应用]1中，重度高血压2尤适用于伴心输出量↑，肾素↑或心绞痛，脑血管病变者五、交感神经抑制药可乐定clonidine[体内过程]吸收良好，F：75%脂溶性高，易通过血脑屏障，可经皮肤吸收肝脏代谢，肾脏排泄。t1/2：7.4~13hr[药理作用]1降压降压特点：中等偏强，降压时P↓，CO↓，抑制肾素分泌口服30min起效，2~4hr达高峰，持续6~8hr降压机制：①激动中枢I1咪唑啉受体，降低外周交感活性而降压。②激动外周突触前膜a2-R，↓NA的释放2中枢镇静3抑制胃肠道分泌和运动[临床应用]1中度高血压2肾性高血压3伴有消化性溃疡的高血压4吗啡成瘾者戒毒甲基多巴，methyldopa[降压原理]在脑内转变为a-甲基NA，作用于抑制性N元突触后膜a2-R，↓NA的释放。[临床应用]中、重度高血压，尤肾性高血压。六血管扩张药1.钾通道开放药----------米诺地尔降压特点:强大，持久服药后2~3hr出现最大降压作用，持24hr或更长75hr降压时伴P↑，CO↑，肾素↑，水钠潴留机制：促进血管平滑肌细胞膜ATP敏感钾通道开放，钾外流↑，膜超极化，钙通道难于激活，钙内流减少，松弛血管平滑肌。[临床应用]难治性高血压（严重原发性或肾性高血压）多合用利尿药，-R阻断药。[不良反应]水钠潴留，心率↑，多毛症，ECG见T波低平。2.直接扩血管药肼屈嗪，hydralazine，肼苯哒嗪[降压特点]舒张小动脉，TPVR↓，伴心肾脑血流↑伴P↑，CO↑，肾素↑，水钠潴留[机制]1促进血管内皮细胞NO生成→血管舒张2使血管平滑肌细胞膜超极化，钙内流受阻，血管平滑肌松弛[临床应用]与-R阻断药或利尿药合用治疗中、重度高血压。[不良反应]1一般反应：头痛，眩晕，恶心，颜面潮红，Bp↓，P↑。2长期大量应用：全身性系统性红斑狼疮[抗高血压药物的应用原则]•1.根据病情选用药物•2.联合用药现有药物•3.根据合并症选用药物•4.注意剂量个体化