PK-PD理论在抗菌素应用中的意义

PK/PD理论在抗菌素应用中的意义临床药学室PK/PD基本概念•PK/PD：是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药物的专用术语•PK：机体对药物产生的处置作用包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程•PD：药物对机体产生的生物效应包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应PK/PD基本概念——PK的参数•达峰时间（peaktime,Tmax）：药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间•峰浓度（peakconcentration,Cmax）：药物吸收过程中的最大浓度•血药浓度－时间曲线下面积（曲线下面积）：（areaunderthecurve,AUC）描述吸收到体内药物的总量PK/PD基本概念——PD的参数•最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)：指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度•抗菌素后效应(postantibioticeffect,PAE)：指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重要指标机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。影响PAE的因素：细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间抗菌药物种类和浓度；联合用药PK/PD相关参数PK/PD基本概念——PD的参数•防耐药突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度•耐药突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围•这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力突变选择窗（MSV）及防突变浓度（MPC）•抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系PK/PD对抗菌素使用的意义利奈唑胺具有突破性的抗菌作用机制利奈唑胺在组织中具有良好的分布容积•在体内广泛分布于血液灌注良好的组织：–蛋白结合率约为31%–在健康成人志愿者中的分布容积为40L-50L–在唾液浓度和血浆中浓度比为1.2:1–在汗液中的浓度与血浆浓度比为0.55:1•经过选择的药代动力学研究证实:–药物能够快速渗透入炎性体液(大水疱中)，浓度略高于血浓度–药物在血浆和上皮衬液中的半衰期约为7小时，血药浓度超过MIC的时间与12小时给药间期相等–药物在血浆和上皮衬液中的浓度超过对目标致病菌的MIC值利奈唑胺的PK/PD研究现状•对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的研究认为：Cmax/MIC的值和耐药菌株的出现密切相关Cmax/MIC8～10，则耐药菌株出现的可能性较小•利奈唑胺Cmax/MIC在为9.1推测：利奈唑胺诱导耐药机率较小需进一步大样本监测证明！•目前利奈唑胺的PK/PD研究尚处于起步阶段TubauF,Fernández-RoblasR,LiñaresJ,etal.Invitroactivityoflinezolidand11otherantimicrobialsagainst566clinicalisolatesandcomparisonbetweenNCCLSmicrodilutionandEtestmethods[J].JAntimicrobChemother,2001,48(4):675-680PK/PD从理论到临床浓度依赖性抗菌素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等SBA或FBA指给药后在18~24h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&WilkinsSBA临床意义•比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；•可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平；•可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效；•有助于判断给药剂量与间隔是否合理；AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125SIT-1h，对G+球菌则为30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24hAUC面积小,增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。•SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39•ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。时间依赖性抗菌素•当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。•这类药有：β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类时间依赖性抗菌素•评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用%TMIC表示，%TMIC若≥40%-50%可达满意杀菌效果%TMIC若≥60%-70%表示杀菌效果很满意TMIC与疗效的关系•对于β-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。•青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。MIC与TaM的关系MIC对抗生素PD的影响•MIC升高：•浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物阿奇霉素等部分大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC，TMICT1/2ßPAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义1、氨基糖苷类药物PK/PD研究•氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。•低浓度易诱导适应性耐药•高浓度不易选择耐药•高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类药物每日一次和每日三次使用之间的比较氨基糖苷类日剂量单次给药•1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。•2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。•3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究•氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC•研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适.•给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多数为日剂量1-2次给药。肺炎链球菌游离药物AUC24/MIC比值PK/PD与喹诺酮耐药•不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。•以往的喹诺酮类耐药可能与低AUIC值相关(CiproAUIC16)（对肺炎链球菌）•为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议AUIC范围：60—1203、β-内酰胺类抗生素•β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。•TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。•要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%~50%以上。β-内酰胺类抗生素•T1/2为1~2小时的β-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2~3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC•T1/2为30~60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药•碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案增加每天给药次数延长点滴时间美罗培南1g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达标概率%（TA%）美罗培南每日剂量：3g4、大环内酯类PK/PD研究•大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC、T1/2ß和PAE是评定该类药物疗效的重要参数•某些大环内酯类药物T1/2ß较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2ß为24h，组织T1/2ß可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。合理、科学使用抗生素•时间依赖性抗生素关键：优化细菌暴露于药物的时间临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间•浓度依赖性抗生素关键：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少给药方案设计为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则来自WHO的警告在发达国家无效抗菌素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗菌素终将导致耐药菌株的不断生长。（ReutersHealthInformationSept.12,2001）