制药工艺-奥美拉唑的生产工艺原理

结构特点NNOSONOH苯并咪唑环吡啶基亚磺酰基亚砜基的S具有光学活性NNOSONOH123512345酸性奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。其化学稳定性好,对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面,比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点该药无严重的副作用,耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一HNNOSONO奥美拉唑是由瑞典Astra公司研究开发的,于1988年上市到1992年已有65个国家批准使用。1998-2000年,按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名2000年销售额为46亿美元国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目前国内的生产厂家有:常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团)等兰索拉唑Lansorprazole“Me-too”的药物日本开发，1992年法国上市抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole治疗效果类似不良反应相似，不能长期连续服用NNSONOFFFH三氟乙基氧基泮托拉唑钠NNCOSONOCH3OHFFNa+-美国开发1994年上市雷贝拉唑(Rabeprazole)HNNSONOOCH3又名波利特,1997年上市依索拉唑2000年10月奥美拉唑专利到期瑞典Astra公司推出单一光学活性体(S体),吸收较奥美拉唑快NNOSNOHO第二节合成路线及其选择最早的合成专利报道于1979年HNNOSONOabcdNNOSNOH硫醚化合物奥美拉唑•分析结构有4条合成途径苯并咪唑吡啶亚磺酰基a切断aNNOSHHNOClNNOSNOH一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应CH2ClNOCH3HCl+-NNOSHH+HNNOSNOHNNOSONO㈠5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成NH2NH2O㈠5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成NHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1.Ac2O2.HNO3KOH/H2ONH2NH2ONH2NO2OSnCl2/HCl方法1NNOSHHCS2/KOH/C2H5OH或乙氧基黄原酸钾反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！方法2NH2NO2ONNOSHH1.Zn/HCl/CH3OH2.CS2•一勺烩，收率94%•条件温和，收率高，有很高的实用价值方法3NNOSHHNHCOCH3NH2H3CORNCSNHCOCH3NH3CONRSHHRNCS：异硫氰酸烯丙酯异硫氰酸苯酯来源困难C2H5OH回流总收率65%CH2ClNOCH3HCl+-㈡2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成㈡2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法1NH3CCH3CH3NH3CCH3CH3ONH3CCH3CH3NO2ONH3CCH3CH3OCH3ONH3CCH3CH2ClOCH3HCl+_NH3CCH3CH2OHOCH3H2O2HNO3/H2SO4CH3ONaSOCl2Ac2O方法2NH3CCH3ONH3CCH3NH3CCH3NO2OONH3CCH3OCH3NH3CCH3CH2OHOCH3NH3CCH3CH2ClOCH3HCl+_H2O2HNO3/H2SO4CH3ONa1.(CH3)2SO42.(NH4)2S2O8SOCl2㈢奥美拉唑的合成(Ⅰ)NOHOSOCl2HNNOSHNaOCH3MeOHHNNOSNOHNNOSONOm-Cl-C6H4-COOOH(R，S)CH2ClNOCH3HCl+-Williamson醚合成法：卤代烷与醇钠或酚钠盐反应生成醚。1.一般用伯卤代烷；2.一般不用卤代芳烃。b切断bNNOSNOHNNOClHHSNO二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反应NNOClHHSNO+HNNOSNOHNNOSONOm-Cl-C6H4-COOOH(R，S)NaOH/C2H5OH反应条件和奥美拉唑的合成(Ⅰ)相似但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大c切断cNNOSNOHNH2NH2OHOOCSNO三、4-甲基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应HOOCSNONH2NH2O+HNNOSNOHNNOSONO(R，S)NaIO4HCl(7-23)化合物合成路线长，制备困难。使整个合成路线较长，后处理麻烦总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)(7-23)d切断dHNNOSONONNOSOCH3HNO四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应NONNOSOCH3HNOH3CO+I-NNOSOCH2LiH-++HNNOSONO丁基锂/HFNONOXNOH3CO+I-鎓盐HNNOSONO奥美拉唑制备困难丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻第三节5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程NH2NH2ONNOSHHNH2NO2ONHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1.Ac2O2.HNO3KOH/H2OSnCl2/HClCS2/KOH/C2H5OH一、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备NH2NO2ONHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1.Ac2O2.HNO3KOH/H2O㈠4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备1、工艺原理乙酰化保护两个作用：一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化)二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基，减慢硝化反应速度NHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1.Ac2O2.HNO3乙酰基在氨基保护中应用较多稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化反应机理NHCOCH3NO2H3CONH2H3COAc2O/H+NH3COCH3NO2OHHNO2HONH3COCH3NOHNO32、反应条件与影响因素•⑴乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，温度为0-5℃，反应在很短的时间内即可完成。若温度过高，可能产生二乙酰化物•⑵4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进行完全。•⑶提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率(一勺烩收率84%)3、工艺过程①配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%㈡4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备1、工艺原理KOH/H2O－CH3COOKNH2NO2OHONH3COCH3NO2NH3COCH3NO2OOHH-2、反应条件与影响因素Claisen碱液176gKOH溶于126mL水中，加甲醇至500mL反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全3、工艺过程①配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%。二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备NH2NH2ONNOSHHNH2NO2OSnCl2/HClCS2/KOH/C2H5OH(一)4-甲氧基邻苯二胺的制备1、工艺原理Ar-NO2Ar-NH2金属Zn、Sn和Fe(酸性条件下)催化氢化水合肼硫化钠机理ArNO-O+金属金属金属金属金属ArNO-O-H+H+H+ArNO-OHArNO-OHAr－N－OHAr－N=O·Ar－N－O·-Ar－N－OH-Ar-NH22、反应条件与影响因素中和速度与温度注意中和速度，温度不超过40℃，产物易氧化，温度也不要低于20℃，否则盐析出，影响萃取效果产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定遇空气氧化，不易存放，现制现用3、工艺过程①配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。㈡5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备1、工艺原理NH2NH2ONNOSHHCS2KOHC2H5OH++H3COSKS+-+回流乙氧基黄原酸钾2、反应条件与影响因素原料摩尔比乙醇原料又为溶剂生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气3、工艺过程搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。第四节2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程NH3CCH3CH3NH3CCH3CH3ONH3CCH3CH3NO2ONH3CCH3CH3OCH3ONH3CCH3CH2ClOCH3HCl+_NH3CCH3CH2OHOCH3H2O2HNO3/H2SO4CH3ONaSOCl2Ac2O一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备㈠2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备NH3CCH3CH3NH3CCH3CH3OH+CH3COOH+H2O2CH3COOOH+H2OCH3OOHO+CH3COOH+2、反应条件与影响因素过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂，需要强的反应条件温度80~90℃反应时间24h甲基相对稳定用40%氢氧化钠调节pH。可除去多余的乙酸3、工艺过程㈡4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备NH3CCH3CH3ONH3CCH3CH3NO2OHNO3/H2SO4吡啶SP2杂化无苯环的π电子杂化吡啶-N-氧化物：氧原子与杂环形成给电性的P-π共轭易进行硝化反应取代在杂原子N的对位机理NH3CCH3CH3ONH3CCH3CH3NO2OHNO3/H2SO4ONH3CCH3CH3HNO2++-ONH3CCH3CH3O2N高很少三个甲基供电子2、反应条件与影响因素温度温度高，硝化加快副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换)为放热反应使用混酸为硝化剂硫酸脱水值=混酸中硫酸含量(混酸中含水量+硝化后生成水量)3、工艺过程将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收