奥美拉唑的生产工艺研究

奥美拉唑的生产工艺研究姓名：张晓学号：180112009052一、【概述】1、【名称与结构】【名称】：奥美拉唑（Omeprazple）,又名洛赛克（Losec）或亚砜咪唑（Moprial）；【化学名称】：（R，S）为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑，【英文化学名】：[(R，S)-5-methoxy-2-（4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridylmethyl(Sulfinyl)—benzimidazole]【结构】：2、【理化性质】本品为白色或类白色晶体，mp.1560C；溶于二氯甲烷、DMF，微溶于水、乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。具弱碱性和弱酸性，国外有奥美拉唑钠盐供药用。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。制剂为有肠溶衣的胶囊。在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。奥美拉唑口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24h,因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。奥美拉唑在体内的代谢较复杂，代谢产物多。奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。对用Cimetidine或Ranitidine无效的卓-艾综合征也有效。一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。在世界抗溃疡药物市场中越居首位，超过了原排名的第一的Ranitidine。奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环，吡啶环和连结这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有活性，药用其外消旋体。现有单一光学活性体S体，名为吡帕拉唑，气其吸收比奥美拉唑快，可更快的缓解症状。S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。特性奥美拉唑为苯并眯唑的取代物，pKa值(弱酸性或弱碱性药物溶液在50解离时的pH值)大约4。口服后在小肠内迅速吸收，20分钟可达到高峰浓度。血浆中半衰期约3O分钟。许多因素对奥美拉唑抑制胃酸分泌的选择性起作用，当pH为中性或稍偏碱性时，奥美拉唑极为稳定，半衰期约l7小时，当pH接近胃浓的酸度(pH=1)时，则非常不稳定，半衰期倪2分钟[Il。因此奥美拉唑的分解与泌酸腺体内的酸度，即泌酸腺体的刺激程度呈函数荧系例。3、【药理作用】【药效学】本药口服生物利用度为35%。1~3h达Cmax。重复用药，可能因为胃内H+降低，使生物利用度吃增为60%。血浆蛋白结合率为95%，该药在体内的代谢产物仍有活性，80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。【作用与用途】本药为脂溶性质子泵抑制剂，呈弱碱性。口服后，可浓集于壁细胞分泌小管周围转变为有活性的次磺酰胺衍生物。其硫原子与H+,K+—ATP酶上的巯基结合，使H+泵失活，减少胃酸分泌。本药对基础胃酸分泌和由组胺、促胃液素、食物引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。本药还能增加胃粘膜血流量，同时具有抑制胃蛋白酶分泌和抗幽门螺旋菌的作用，有利于溃疡病的治疗。连续用药4周，溃疡愈合率达90%。与H2受体阻断药相比，本药疗效显著，治愈率高，复发率低，H2受体阻断药无效时，本药仍有效。本药也可用于卓-艾综合征的治疗，该病是由位于胰腺或胰腺外的胰瘤分泌大量促胃液素所致。临床特征是胃酸分泌过多，重症消化性溃疡，血血清促胃液素水平显著升高。抑制胃酸分泌是控制此病的有效方法。此外，尚可作为治疗幽门螺旋杆菌感染的辅助用药。【不良反应】主要有恶心、付账、腹泻等胃肠道症状及头痛、头昏、嗜睡等神经系统症状；此外，可见口干、肌肉、关节疼痛。偶有皮疹、外周神经炎，阳痿、男性乳房女性化，白细胞减少溶血性疾病等。【药物相互作用】本药为肝药酶抑制剂，可延长双香豆素、华法林、苯妥英钠、地西泮等药的半衰期，使代谢减慢。二、【国内外研究现状】我国从1992年开始仿制生产奥美拉唑原料药及奥美拉唑胶囊剂。具不完全统计，除从瑞典阿斯特拉公司和无锡阿斯特拉、意大利、日本武田进口奥美拉唑原料药及制剂洛赛克外，从1992年到1997年我国批准生产奥美拉唑原料药有金华制药厂等6家制药厂，但原药产量非常少；批准生产奥美拉唑制剂的有常州四厂、金华制药厂等13家以上；其剂型有胶囊剂、注射剂、肠溶片剂等三个剂型。总观分析，尽管我国批准生产奥美拉唑原料药及制剂的药厂有20余家，但原料药及制剂的生产并没有形成规模和优势。具不完全统计，真正在市场有产品销售的只有五家（无锡阿斯特拉、锦州第一药厂、常州四厂、海南三叶、佛山康宝顺）。众多厂家大都是从西班牙和意大利等国进口原料进行分装成制剂。由于该药的生产工艺较复杂，收率低、成本高，三废难处理等因素影响，故原料药产量少、剂型也少，因而医药市场被阿斯特拉制药公司和无锡阿斯特拉的洛赛克所控制。当前国际上，雷尼替丁和奥美拉唑之间的竞争，是许多生产雷尼替丁药厂，除了将其改成OTC药物外还在研究开发新剂型和新适应症。三、【合成路线及选择】奥美拉唑（7-1）为苯并咪唑类化合物，结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚黄酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。（一）【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应】这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。1）、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成】以对氨基苯甲醚（7-9）为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（7-10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（7-11），再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（7-12）。形成咪唑环的三种方法如下（1）反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的方法。（2）【4-甲氧基-2-硝基苯胺（7-11）与Zn/HCl/CS2作用，在50~550C条件下反应4h,硝基还原和环化“一勺烩”得到（7-6）】反应条件温和，收率高（94%），有很高的实用价值。（3）两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。2)、【2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成】现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7），分别以2,3,5-三甲基吡啶（7-14）和3,5-二甲基吡啶（7-15）为起始原料。（1）这是工业生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。（2）这条路线曾是工业采用的方法，在2,3,5-三甲基吡啶（7-14）的来源得到解决后，这条路线已逐渐被路线（1）代替。由3,5—二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（7-20）生成（7-18）这步反应收率低，仅为40%，这是此路线的不足之处。3）、【奥美拉唑的合成】5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（7-8）。间吕国阳苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，MCPBA做氧化剂使收率在70%以上。该氧化反应没用立体选择性，所得产物为（R）-对映异构体和（S）-对映体的混合物。此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。（二）、【2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应】2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（7-21）与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇（7-22）反应生成氧化硫醚（7-8），反应条件与路线（1）相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。（三）、【4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应】在酸性条件下，4-甲氧基邻苯二胺（7-12）和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（7-23）反应，环合生成咪唑环，在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑（7-1），两步反应收率75%。2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（7-3）合成路线长，制备困难，是整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线（1）。（四）、【5-甲氧基-2-甲基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应】5—甲氧基-2-甲基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑（7-24）在丁基锂作用下，在-150C反应生成碱金属盐（7-25），再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐（7-26）作用，生成奥美拉唑（7-1）。这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（7-25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。【最佳合成路线】：鉴于以上合成路线的可能性及存在的困难，最佳路线为以对氨基苯甲醚和以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-NNHH3COSOCH3n-C4H9Li/THFNNHH3COSOCH2Li+NIH3CCH3OCH3OCH3H3CONNHSNCH3OCH3H3C1O242526甲氧基吡啶盐酸盐为关键中间体的合成工艺路线。即：（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产（2）、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产（3）、奥美拉唑的生产四、【生产工艺原理及其过程】（一）、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程】追溯求源法：合成路线：1）、【4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备】（1）、【工艺原理】在硝化反应前，对氨基苯甲醚的氨基进行乙酰化保护有两个作用：一、保护氨基防止氧化反应发生，二、避免氨基在酸性条件下成铵盐。乙酰基保护的稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护。用乙酸酐进行酰化，反应不可逆，乙酸酐的用量一般略高于理论量即可，并以高收率得到乙酰氨基结构。芳环上的硝基取代用硝酸做硝化剂，对于4-甲氧基乙酰苯胺，由于硝酸中存在痕量的亚硝酸，NO+对芳环做亲电取代反应，生成亚硝基化合物，最终生成亚硝酸，亚硝酸起催化作用。对于4-甲氧基乙酰苯胺，NO+进入苯环的位置有CH3O-和CH3CONH-共同决定，二者均为邻、对位定位基，因此，4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（7-10）是主要产物。（2）、【影响因素】※乙酸酐作酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，反应温度为0-50C，反应在很短时间内即可完成，若温度过高，可能产生二乙酰化物。※4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚（7-9），因此NHH3CONSHNH2H3CONH2H3CONO2NHH3COCH3ONO2NH2H3CONH2NH2H3COAc2O/H+NHH3COCH3O9HNO3NHH3COCH3ONO210从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下洗出的细小结晶，有利于硝化反应进行完全。※提高硝化反应温度，有利于加快硝化反应速率。4-甲氧基乙酰苯胺的硝化反应在60-650C进行，反应时间为10min。乙酰化保护和硝化“一勺烩”反应收率为84%。（3）、【工艺过程】物料比对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.202)4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备（1）、【工艺原理】（2）、【影响因素】※Claisen碱液的配置比例为176g氢氧化钾溶于126mL水中，再加甲醇至500mL。※反应中加水稀释反应液的目的是使水解反应完全。（3）、【工艺过程】重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10）:Claisen碱液：水=1:1.86:1.56。二）、【5-甲氧基-1H