乳腺癌抗HER-2耐药新机制及对策--邱福铭 20160925

HER-2+乳腺癌的靶向治疗——赫赛汀治疗耐药机制及对策浙医二院肿瘤内科邱福铭2016.09.25合肥HER2靶向药物的耐药概述1针对耐药机制——信号通路冗余2针对耐药机制——下游通路激活3针对耐药机制——免疫机制及其他4汇报提纲HER信号通路促进肿瘤的增殖开始曲妥珠单抗的临床研究1993−1995抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功51989HER2的发现到乳腺癌的转化治疗HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu基因119841.UllrichA,etal.Nature1984;309:418−425.2.IshiiS,etal.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:4920-4924.3.SainsburyJR,etal.Lancet1985;1:364−366.4.DiFiorePP,etal.Science1987;237:178-182.5.HuzdiakRM,etal.MolCellBiol1989;9:1165-1172.6.CarterP,etal.ProcNatlAcadSciUSA1992;89:4285-4289.1stLineTrastuzumabforMBC(2000)曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001Mar15;344(11):783-92.曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后DawoodS,etal.JClinOncol2010;28:92-8MDAnderson数据库第一个术后辅助III期临床研究--HERAPiccart-GebhartMJetal.NEnglJMed.2005Oct20;353(16):1659-72.第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年•曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%•曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS:69.3%vs.68.5%)JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.100806040200012345678910曲妥珠单抗1年(n=1702)观察(n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P0.0001无病生存率(%)81.3%75.9%71.2%69.3%62.5%64.7%70.0%75.2%时间(年)•赫赛汀原发耐药(TrastuzumabResistance)定义为：–赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;–赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;•赫赛汀获得性耐药(TrastuzumabRefractory)定义为：–含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;–赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;赫赛汀耐药的定义WONGHetal.,TheOncologist2011;16:1535-1546.曲妥珠单抗的作用机制JClinOncol.2009Dec1;27(34):5838-47.耐药机制ClinMedInsightsOncol.2016Mar28;10(Suppl1):21-30.HER2靶向药物的耐药概述1针对耐药机制——信号通路冗余2针对耐药机制——下游通路激活3针对耐药机制——免疫机制及其他4汇报提纲HER信号通路的不完全阻断Her2仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.Cameronetal.BreastCancerResTreat.2008Dec;112(3):533-43拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗；——提高了PFS，但OS不获益；拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势MolinaMA,etal.CancerRes.2001;61:4744-9.ScaltritiM,etal.JNatlCancerInst.2007;99:628-38.EMILIA:T-DM1显著延长PFS、OS•分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病•主要终点：PFS(独立评审)、OS、安全性•关键的次要终点：–PFS(研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间•HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=980)•既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗•辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展T-DM13.6mg/kgq3w(n=490)R卡培他滨1g/m2bid,d1-14,q3w+拉帕替尼1.25g/dqd(n=488)治疗持续直至出现疾病进展VermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.EMILIA:T-DM1显著延长PFS、OSVermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合ClinCancerRes.2013Oct15;19(20):5552-6.HER3缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点，故HER2–HER3是活性最强的二聚体；JClinOncol.2010Mar1;28(7):1138-44.Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究CLEOPATRAStudyBaselgaJetal.NEnglJMed.2012;366:109-19.CLEOPATRA:一线加用Pertu可显著延长OSJClinOncol.2010Mar10;28(8):1301-7.Neratinib:不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂Diarrheawasreportedfor85%ofpatientspretreatedwithtrastuzumab(grade3to4for30%ofpatients)Neratinib与lapatinib+希罗达的非劣性II期临床MartinM,etal.EurJCancer.2013Dec;49(18):3763-72.SauraC,etal.JClinOncol.2014Nov10;32(32):3626-33.Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BC的I/II期研究NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗来那替尼(240mg/day)+紫杉醇(80mg/m2)曲妥珠单抗(4mg/kg,2mg/kg)+紫杉醇(80mg/m2)HER2阳性未经治的LABC或者MBC(N=480)R1:1PDAwadaA,etal.JAMAOncol.2016Apr14.AwadaA,etal.ASCO2015(Abstract610)Progression-freesurvival(%)Time(months)0564122081632522428364440480.00.40.60.81.00.2HR(95%CI)=1.015(0.813,1.269)P-value=0.8937Grade3diarrhea:30%forneratinibpluspaclitaxelvs.4%forpaclitaxelplustrastuzumabarm.Afatinib:EGFR/HER2不可逆抑制剂LancetOncol.2016Mar;17(3):357-66.LancetOncol.2016Mar;17(3):357-66.OS:19.6mvs.28.6mPFS:5.5mvs.5.6mLUXBreast1:Afatinib显著缩短OSHERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗H=曲妥珠单抗ExtraJM,etal.Oncologist2010;15:799-809.•主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；•次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；自第一次进展起时间(月)自第一次进展起时间(月)自第一次进展起时间(月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月自第一次进展起时间(月)ExtraJM,etal.Oncologist2010;15:799-809.一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS自第一次进展起时间(月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月ExtraJM,etal.Oncologist2010;15:799-809.德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗JackischC,etal.Breast.2014;23(5):603-8.继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OSJackischC,etal.Breast.2014;23(5):603-8.GBG-26:曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨vonMinckwitzGetal.JClinOncol.2009Apr20;27(12):1999-2006.vonMinckwitzGetal.EurJCancer.2011Oct;47(15):2273-81.继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；——提高了PFS，但OS不获益；HXvs.X:5.6mvs8.2mHXvs.X:24.9mvs.20.6m小结HER2靶向药物的耐药概述1针对耐药机制——信号通路冗余2针对耐药机制——下游通路激活3针对耐药机制——免疫机制及其他4汇报提纲阻断HER2下游信号通路ClinCancerRes.2014Apr1;20(7):1935-45.BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究Thediseasecontrolrate(DCR;CR,PR,orSD≥6weeks)was59%(75%inthe100-mg/daycohortand20%inthe50-mg/daycohort);andtheclinicalbenefitrate(CBR;CR,PR,orSD≥24weeks)was18%(25%inthe100-mg/daycohortand0%inthe50-mg/daycohort).PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率SchneeweissAetal.AnnOncol.2013;24:2278-84.LoiblSetal.JClinOncol.2014Oct10;32(29):3212-20.MajewskiIJ,etal.JClinOncol.2015Apr20;33(12):1334-9.阻断HER2下游信号通路BOLERO-3:EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS联合方案的毒副作用显著增加；PIK3CAPTENPI3K状态PI3K活化的患者EVE获益显著PIK3CAactivatingmutationsandPTENlosswerereportedin30%and16%ofBOLERO-1samplesandin32%and12%ofBOLERO-3samples.AndreF,etal.JClinOncol.2016Jun20;34(18):2115-24.阻断HER2下游信号通路CDK4/6是目前研究的热点(1)–UpregulationofIntracellularSignalingHER2靶向药物的耐药概述1针对耐药机制——信号通路冗余2针对耐药机制——下游通路激活3针对耐药机制——免疫机制及其他4汇报提纲ClynesRA,NatMed.2000;6(4):443-446.ADCC效应是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一针对HER2的疫苗E75(nelipepimut-S)Ne