肺癌的分子靶向治疗

非小细胞肺癌的分子靶向治疗江苏省人民医院吴昊晚期NSCLC的治疗：我们走过的路1970198019902000中位生存(月)12+~6~2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线顺铂*1978~8-102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*201122+晚期NSCLC治疗的演变KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群9%1%27%2%2%4%55%法国生物标志物研究(8000)EGFRHER2KRASBRAFPI3KCAALK融合unknown迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究CUSTOM(7513)25%20%8%3%2%2%1%2%0%1%36%KRASEGFRALK重排HER2扩增PI3KCA突变BRAFHRASERBB2AKTNRAS其他BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.目的根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存3.52.42.100.511.522.533.54中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P0.0001JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗ReckM,etal.Lancet2013;382:709-719.近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2008年不区分组织学类型优先考虑体力状态没有持续或换药维持治疗的推荐一线治疗没有EGFR-TKI没有EGFR基因突变检测的推荐近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2011年无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变组织学类型取代体力状态化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2015年应尽可能先检测EGFR与ALK基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因EGFRM+/ALK阴性应考虑ROS检测多重/新一代测序方法得到推荐晚期非小细胞肺癌进入个体化治疗时代晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突变&ALK阴性&非鳞癌EFGR基因突变&ALK阴性&鳞癌Bevacizumab*适合Bevacizumab*不适合推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗*EGFR基因突变阳性EGFRTKI一线推荐Crizotinib一线或二线ELM4-ALK阳性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗**贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能竞争性地与ATP结合位点结合，从而阻断配体激活EGFR。他们的小分子结构使其能轻松进入肿瘤并且能通过口服给药。优势人群的选择最初应用未检测优势人群东方，女性，不吸烟，腺癌EGFR的相关检测EGFR的4个外显子的突变检测EGFR突变类型突变集中在EGFR基因的18、19、20、21外显子，其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上。19外显子上的突变主要是缺失突变（E19del）,包括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变，占EGFR基因突变的45%。21外显子上的突变均为错义突变，多数突变为发生在858位的L突变为R（L858R），占EGFR基因突变的40%-45%。吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用机制：一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂(属小分子化合物)。对于EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.9024临床应用：目前Gefitinib主要用于治疗肺腺癌。Text一线应用EGFR-TKI的疗效分析Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS研究：EGFR野生型患者一线治疗，TKI治疗的有效率仅有1.1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFR突变OR(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR野生OR(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013总体缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突变患者EGFR野生患者EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗的必然过程疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼~10月Sawyersetal,2002(‘缓解持续’时间)GIST晚期伊马替尼~17月Heinrichetal,2004(‘无事件生存时间’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2012肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2012EGFR-TKIs耐药的原因药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20(插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活OhashiK,etal.JClinOncol2013;31:1070-1080.EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略新药化疗持续EGFR-TKI+化疗局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL表达EGFR突变型NSCLC耐药EGFRTKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGFAB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂T790M耐药：第三代EGFR-TKI研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686野生型EGFR++++++突变型EGFR+++++++++EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+++++对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790MAZD9291治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC的临床活性队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mgT790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检TabletT790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M+6个研究组剂量递增未根据T790M状态预选扩大队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测研究设计及主要入组标准：•既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制•EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI•剂量扩展：在最近一次治疗(EGFR-TKI或化疗)疾病进展后取新的活检样本并确认肿瘤T790M突变状态(+/-)•允许入组稳定且无症状的脑转移患者(至少4周不需要激素治疗)•主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性•次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.AZD9291：T790M+亚组的ORR(中心检验)任何剂量均未观察到剂量限制性毒性，未能明确MTD，不同种族间的毒性无差异JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)(T790M+可评估患者，扩大队列[N=107])•ORR=64%(69/107)•DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD•全组：ORR53%(109/205);DCR83%(171/205)•T790M-亚组：ORR22%(11/50);DCR56%(28/50)AZD9291：T790M状态与PFS时间(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(95%CI)T790M-(95%CI)JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.肺癌的其他靶向药物非小细胞肺癌中发现的EML4-A