马尔文激光衍射法测试粒度方法开发和验证

激光衍射技术的方法开发和验证Brian激光衍射法-宽角度分布大面积补偿三维立体检测光路系统He-Ne激光器633ｎｍ··聚焦透镜样品池1439··FP检测器··4045SS检测器4647LA检测器4850BS检测器双色镜45度反射镜湿法分散干法分散湿法分散的基本原理及影响因素什么是湿法分散？通过水或者溶剂为介质，借助机械力（包括搅拌、超声等手段）将团聚的颗粒进行分散，并确保颗粒均匀而有代表性的输送到样品池的过程。湿法分散的基本原理及影响因素为什么选择湿法分散？›可进行重复性测量：一次取样可测量多次›对于极小的颗粒，湿法分散具有较大的优势，而通常小于1µm的颗粒很难用干法分散›湿法分散控制因素比较灵活，同时可借助化学添加剂来分散小颗粒间的团聚并且使其稳定湿法分散的基本原理及影响因素影响湿法分散的主要因素：›分散介质›外加机械力›体系的稳定性湿法分散的基本原理及影响因素分散介质的选择：›透明与均一›能润湿材料›无毒›价格低廉›可溶解表面活性剂或其它添加剂›与样品无反应(材料不溶解或集聚)通常可选择的介质：›水–毫无疑问的首选›乙醇/异丙醇›己烷/庚烷›异辛烷›葵花籽油湿法分散的基本原理及影响因素机械力的输出设计（搅拌）湿法分散的基本原理及影响因素机械力强度Kaolin-effectofpump/stirrerandu/sParticleDiameter(祄.)%01001020304050607080901000.010.11.010.0100.01000.0Kaolin-nou/sKaolin-nou/sKaolin-nou/sKaolin-duringu/sKaolin-duringu/sKaolin-duringu/sKaolin-duringu/sKaolin-duringu/s不加超声湿法分散的基本原理及影响因素机械力的输出设计（搅拌&超声）湿法分散的基本原理及影响因素超声探头机械力强度--超声条件的影响湿法分散的基本原理及影响因素Kaolin-effectofpump/stirrerandu/sParticleDiameter(祄.)%01001020304050607080901000.010.11.010.0100.01000.0Kaolin-afteru/sKaolin-afteru/sKaolin-afteru/sKaolin-afteru/sKaolin-afteru/s加超声机械力的输出设计（搅拌&超声）湿法分散的基本原理及影响因素HydroEVHydroLVHydroMV采用样品管路中内置的在线式超声系统，大大提高分散效率机械力的输出设计（搅拌&超声）湿法分散的基本原理及影响因素机械力强度--超声条件的影响时间（S）散装粒径泵及搅拌分散加速分散超声开稳定—分散至一次粒径需提高体系稳定性超声关是否溶解？粒径打碎颗粒湿法分散的基本原理及影响因素分散体系的稳定•位阻稳定：加入到体系中的聚合物分子在颗粒表面的吸附造成互斥湿法分散的基本原理及影响因素分散体系的稳定•电荷稳定：源自于带电颗粒的相互作用湿法分散的基本原理及影响因素分散体系的稳定:添加剂改善分散体系的稳定性›增加颗粒表面电荷，提高Zeta电位。当样品体系的Zeta电位绝对值大于30mV时，一般可达到稳定分散无机盐类：六偏磷酸钠（Calgon);焦磷酸钠，柠檬酸铵盐非离子表面活性剂：吐温系列等离子表面活性剂：CTAB等注意：需找最佳浓度，同时注意气泡的产生›提高空间位阻添加高分子聚合物湿法分散的基本原理及影响因素湿法分散（悬液）快速起效与长效两种治疗消化不良药剂（海藻酸钠，小苏打，碳酸钙……）湿法分散（悬液）什么是干法分散？以空气作为分散介质，通过施加一定的分散压力将颗粒输送至样品池并将颗粒团聚打开的过程。›所有材料悬浮在气流中›只有通过光束的材料才能被测量›只有物理力可用：•颗粒之间的碰撞•颗粒与样品池与输送管的碰撞•高压气流引起的速度梯度›整个过程是一个粉碎与分散的竞争过程干法分散为什么选择干法分散？›无需分散溶剂，测量更加环保，成本也更低›通过控制分散压力，可以有效地控制颗粒的分散程度›影响因素比较简单某种药品采用不同测量测试方法所得结果红色---干法测量绿色---湿法测量遮光度随测量时间变化D10随测量时间变化为什么选择干法分散？干法分散–压力滴定›如何确定合适的进样气压?›需要进行压力滴定›什么是压力滴定?通过改变进样气压进行的一系列重复测量以高的进样气压开始，逐渐降低气压进行测量，避免交叉污染一般而言，气压按4,3,2,1,0.5bar设定您可以建立SOP轻松实现压力滴定干法分散–压力滴定›在低压阶段，样品颗粒开始分散›着压力逐渐提高，我们可以看到结果趋于稳定.›随着压力的进一步增加，粒径结果显著降低，意味着颗粒开始被高压破碎气流压力粒径分散稳定颗粒被打碎干法分散AEROS标准文丘里管高能文丘里管干法分散（测量奶粉样品）使用标准文丘里管在不同压力下的测试结果和湿法结果干法分散（测量咖啡样品）使用标准文丘里管测量三种咖啡样品干法分散（醋酸阿比特龙）干法分散（盐酸贝纳普利）Mastersizer3000干法分散（颉沙坦）Mastersizer3000–乳糖按不同比例混合干法测试激光衍射法方法开发和验证（QBD）方法开发流程（QbD）›Stage1:确定目标›Stage2:方法开发›Stage3:方法验证›Stage4:风险评估确定目标粒度影响哪些性能？（确定目标）•溶解性和悬浮性•生物利用度•均一性•加工性能选择哪些参数？（确定目标）Percentiles–Dv10,Dv50,Dv90Meansizes–D[3,2],D[4,3]Dv100Mastersizer3000–乳糖按不同比例混合干法测试%LH300inLH100020406080100Parameter/m050100150200250Dv10Dv50Dv90D[4,3]D[3,2]细颗粒组分比较关注Size/m110100Volume(%)01234567FineMaterialFines+10%CoarseFines+20%CoarseFines+x%CoarseFines+30%Coarse关注大的颗粒组分%coarsematerial05101520253035Size/microns020406080100120140160180200Dv10Dv50Dv90D[4,3]D[3,2]关注大的颗粒组分关注储存稳定性CoarseMaterial(%)0.00.51.01.52.02.5ParticleSize/microns0.00.51.01.52.02.5Dv97Dv50关注储存稳定性ParticleSize产品指标测试控制指标粒度上限粒度下限测量控制下限测量控制上限sss=测量偏差确定指标范围？›MusttightenspecificationstoaccountformeasurementvariationUSP429+/-10%foranycentralvalue+/-15%@distributionedgeD[4,3]:(80x1.1=88)Targetvalue88micronsDv10:(30x1.15=34.5)Targetvalue34.5micronsDv90:(1000x0.85=850)Targetvalue850micronsEvolutionsinDirectCompressionDouglasMcCormick,PharmaceuticalTechnology,April2005.Pg52-62确定指标范围：片剂方法开发仪器验证•仪器本身通过的认证，比如ISO9001、ISO14001等•出厂认证，比如3Q认证等系统适应性验证•通过标准样品来验证仪器验证选择样品›Methods/methodologies:ISO13320(2009)USP429EP4.9.21›Requireastandardwhichis:Spherical(ideally)KnownopticalpropertiesPolydisperse(1decadeinsize)MeasuredusingadefinedprocedureParticleSize/m1101001000Volume(%)02468101214161820›Laserdiffractionverificationacceptancecriteria:USP429•Dv105%•Dv50:3%•Dv90:5%ISO13320(2009):•Dv10-Dv30:3%•Dv30-Dv70:2.5%•Dv70-Dv90:4.5%标样测试接受的误差范围可能的影响因素AQualitybyDesignApproachforParticleSizeAnalysisofanActivePharmaceuticalIngredientJulieAdamson,AmericanPharmaceuticalReview,July022013.C=TightcontrolN=NoisefactorE=DefineExperimentally方法开发将所有影响因素列出，找出关键因素湿法测试：干法测试：溶剂取样搅拌超声浓度测量时间……..取样进样速率压力浓度测量时间……..选择合适的溶剂遮光度随测量时间变化D10随测量时间变化选择合适的溶剂称量多少样品？Particlesize/m050010001500200025003000Minimummass/g020406080100density=1.5g/cm3样品浓度细颗粒粗颗粒确定搅拌速度020406080100120140160180500100015002000250030003500Particlesize/μmStirspeed/rpmd10dv50d90确定超声条件beforeultrasoundduringultrasoundafterultrasound和其它技术进行比较（比如图像法）BeforesonicationWithsonication干法测量时间›随着测试时间增加，测试误差减少VariabilityiswithinISOlimitswhenduration≥10s0123456780510152025%RSD(Dv50)Measurementduration/s干法分散压力跟其它技术比对（湿法结果或者图像结果）LowpressureHighpressure方法验证方法验证›需要考虑的因素:准确度精密度•重复性/重现性/中间精密度耐用性线性相关性检测范围有效检测范围方法验证（非计量仪器）›需要考虑的因素:准确度精密度•重复性/重现性/中间精密度耐用性线性相关性检测范围有效检测范围精密度要求›ISO13320:2009Takeatleast5readingsDv50:COV3%Dv10andDv90:COV5%“Below10mm,thesemaximumvaluesshouldbedoubled.”›USP429andEP2.9.13Takeatleast6readingsDv50oranycentralvalue:10%Dv10,Dv90oranynon-centralvalue:15%“Below10mm,thesemaximumvaluesshouldbedoubled.”通过操作者甲评价精密度›FollowUSP429guidanceNumberofmeasurements=6›COViswithinUSPlimitsVariationinDv10duetodispersionVariationinDv90duetosamplingSampleNumberDv10/mmDv50/mmDv90/mm11.2223.6863.2321.1723.7760.0231.09