感染性疾病的现代观点与降钙素原的临床价值

感染性疾病的现代观点与降钙素原(PCT）的临床价值廖晓星中山大学附属第一医院急诊科内容感染性疾病的现代观点1降钙素原（PCT）的相关知识2PCT：感染和脓毒症的标记蛋白3PCT：监测和指导临床抗生素使用4感染性疾病是威胁人类健康的重要疾病感染性疾病是全球人类需要共同面临的挑战HarrisonPrinciplesofInternalMedicine16thEdition.全球感染性疾病现状•WHO(2008,2011)的统计数据提示：–感染是造成人类死亡最重要的因素–约占全球每年总体死亡率的25.5%(大约1500万人）每年全球死亡人数(单位:百万)AnthonyS.Fauci,M.D.,etal.NEnglJMed2012;366:454-461•其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病•每年约造成430万人死亡病原微生物的致病机制致病原的致病力主要与三因素有关1.致病原的毒力强弱3.侵入部位是否合适2.侵入宿主机体的数量细菌人体抗生素抑杀细菌对抗耐药感染对机体的影响致病原清除痊愈病变局限介质反应介导致病原播散机体对致病微生物的反应1.正常免疫反应2.过度免疫反应3.缺陷免疫反应器官功能损害病原微生物及介质致病急诊就诊的各种原因调查显示：急诊感染或合并急性感染占急诊就诊病因的第一位11.郭树彬，张波，陈旭岩，王炜芳，尹明等。世界急危重病医学杂志。2006年第5期第1512页-1515页2.薛晓艳。中华急诊医学杂志。2006年第12期第1118页-1121页。3.SolomkinJSetal.ClinInfectDis.2003;37:997-1005.•支气管肺部感染•CAP/HAP/吸入性肺炎/AECOPD•国外学者研究表明：75％的社区获得性肺炎(CAP)在急诊科进行初始诊断和治疗2•复杂性腹腔内感染(腹腔中空脏器穿孔/损伤)是外科常见疾病•脓肿形成/腹膜炎(原发性/继发性)3急诊科常见的感染性疾病急诊科常见感染疾病EmergMedJ.2012Jun29.急诊感染VS专科感染•普通感染•急、危、重症感染•特殊人群感染•慢性疾病急性加重感染•………•局部感染•局部感染影响全身•全身感染•病灶不能清除的感染急诊专科•急诊病人中常见的特殊人群ADBCE•存在复杂因素•体质异常（高龄、营养状态差、恶液质等）•妊娠期和哺乳期妇女•脏器功能障碍及衰竭•中性粒细胞缺乏合并感染感染的严重状态-脓毒症ACUTEORGANDYSFUNCTION(SevereSepsis)DEATHSEPSISACCP/SCCMConsensusConference1992“SepsisistheSystemicInflammatoryResponsecausedbyaninfection”“脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”ACCP:AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM:SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会感染全身炎症反应综合征脓毒血症严重脓毒血症脓毒症是由感染引发的SIRS感染脓毒症SIRS炎症介质内毒素SIRS诊断标准体温38°Cor36°C心率90/min呼吸20minorPCO232mmHg白细胞12,000or4,000/mm3or10%非成熟粒细胞脓毒症=SIRS+感染重度脓毒症=脓毒症+器官功能障碍或组织低灌注脓毒症休克=重度脓毒症+补液后低血压脓毒血症/败血症SIRS+感染SepsisSIRS感染/外伤SevereSepsis严重脓毒血症脓毒血症，并伴有至少1个以上器官出现功能障碍－心血管系统－肾脏－呼吸系统－肝脏－中枢神经系统脓毒性休克严重脓毒血症,纵使给予了体液复苏仍出现低血压Chest1992;101:1644-55CardiovascularKidneyHematologicalLiverCNSRespiratory脓毒症的发展SystemicInflammatoryResponseSyndrome全身炎症反应综合征（满足以下2个或以上条件）体温38℃or36℃心率90/min呼吸急促20minorHRventilation(CO232Torr,4.3kPa)白细胞计数12,000or4,000/mm3or10%未成熟中性白细胞死亡率随病程发展而增加Rangel-Fraustoetal,JAMA1995器官机能障碍数量:0to1~15%233to50%3或更多70%Angus,Crit.CareMed.2001Moereretal.,Int.CareMed.2002716204605101520253035404550Mortalityrate(%)病程的严重性SIRS脓毒症严重脓毒症脓毒性休克死亡率死亡率急性重症感染重症感染存在以下三个方面变化：•防御反应体系被激活，促炎介质、抑炎介质释放•组织细胞缺血、缺氧、损伤•组织器官功能受累活性介质脏器组织细胞缺血缺氧脏器功能障碍WBC白细胞计数Endotoxin内毒素IL-6白介素-6IL-10白介素-10TNF肿瘤坏死因子Procalcitonin降钙素原CRPC反应蛋白ProteinCsTREM-1........临床常选择的实验室指标炎症介质的分类与理化作用功能炎症介质种类血管扩张组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO血管通透性升高组织胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4PAF、活性氧代谢产物、P物质、血小板激活因子趋化作用C5a、LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子（如IL-8）发热细胞因子（IL-1、IL-6、和TNF等）、PG疼痛PGE2、缓激肽组织损伤氧自由基、溶酶体酶、胰蛋白酶、NO局部防卫反应中产生多种介质•病原物的代谢和裂解产物•LPS、Endotoxins、M蛋白Superantigen、Peptidoglycan、细菌DNA•机体防卫中产生促炎介质•免疫复合物、补体、抗体•吞噬细胞裂解后细胞因子、溶酶体酶、氧自由基、细胞黏附因子•内皮细胞损伤因子•自身组织坏死产物•凝血因子•免疫调节中产生抗炎介质•促炎介质•TNF-α/IL-1/6、8/干扰素γ•抗炎介质•IL-4、10/可溶受体/受体拮抗•作用于血凝系的介质•TF、TF通道抑制物（TFPI）、PC、PS、Thrombin、AT、血浆素原活化抑制物（PAI-1）、血浆素、可活化凝血酶原纤溶抑制物•NO、缓激酞、LPS结合蛋白、补体、花生四烯酸产物、PAF、心肌抑制因子机体介质调控体系处于动态平衡•不同介质系统相互之间有着密切的联系•补体、激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密切的关系，这些炎症介质的作用也是交织在一起的•介质处于灵敏的调控和平衡体系中•介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态，必须经过多步骤才能被激活，转化时，限速机制控制着产生介质的生化反应的速度•介质一旦被激活和被释放，将迅速被灭活或破坏免疫反应不能得到完全动员，防御效率低下体能进一步消耗，防御效率低下介质、毒素等，不能在胃肠、肝、肺清除-扩散进入体循环-远隔脏器受累不充分的机体防御反应不能充分应激，有效的防御反应不能进行超敏炎性损伤介质、毒素大量产生，不能被单核巨噬系统及时清除形成“瀑布样”炎症介质反应-病理性放大进入体循环-远隔脏器受累过度的机体防御反应过分的应激，防御体系过度反应SIRS和CARS是两个相互关联的反应：组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS)炎症反应与免疫反应的平衡理念原发炎症反应细胞因子(Proinflammatorycytokines)(TNF-,IL-1,IL-12,IFN-γ)抗炎症因子(Anti-inflammatorysignal）(IL-10,转化生长因子β…)SIRSCounteranti-inflammatoryresponsesyndrome++systemicinflammatoryresponsesyndromeCARSSIRS与CARS平衡•SIRS与CARS是对立统一的，平衡则内环境保持稳定•SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致MODS•CARS过强导致全身免疫功能严重低下，引发全身性感染而导致MODS二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果！感染感染性疾病的诊断临床表现影像学变化生物标记物病原学证据•敏感性差•特异性差感染诊断的重要依据•危重病人无法耐受•受操作场所限制•标本采集困难•培养时间长感染诊断现状：临床诊断方法•临床症状和体征：缺乏特异性•辅助检查–血常规•白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况–胸部影像•胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例•胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但费用较贵，辐射量大，不适用于危重患者–微生物学检查•“金标准”，耗时长，存在较多假阴性，且到达急诊室的CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率叶枫,吴璐璐.CROTC通讯.2012年第四期第5页重症感染时评估指标动态、连续地评估以下指标：•感染相关证据：局部及全身感染征象、病原学；•感染所引起的器官功能改变：呼吸、循环、泌尿、消化、血液等；•临床检测指标：白细胞及分类、CRP、PCT、乳酸等；•影像学评估资料：感染部位相应的征象等理想状态：获得对重症感染有诊断、评价作用的标志物•感染诊断现状：“理想”的生物标记物最好能满足以下要求“理想”的生物标记物早期•感染早期发生显著变化•不受非感染因素影响，有助于早期诊断鉴别•可区分病原体类型指导•可指导抗菌药物的使用评估•有助于评估感染严重程度和预后PCT具有以上特点，因而应用于临床受到关注寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义•与感染相关的标志物：–急性期反应物及其蛋白标记物：CRP，PCT，SAA，sTREM–促炎因子/趋化因子/细胞因子/抗炎因子：IL-6，IL-8，IL-10，TGF-β1–白细胞分化抗原：CD64–其他：pro-ANP，pro-VNP，pro-ADM，皮质醇•多数生物标志物半衰期短，费用昂贵•CRP和PCT是目前临床最常用的两种叶枫,吴璐璐.CROTC通讯.2012年第四期第5页理想的生物学标记物•增加临床评估的价值•缩短确定诊断的时间•区别感染性和非感染性疾病（细菌或非细菌感染）CritCareClin2006,22:503-519病例资料•患者女，29岁，因“反复全身浮肿4年，发热伴咳嗽咳痰3天”于2012-3-22来中山一院急诊•患者4年前诊断为“系统性红斑狼疮（SLE）”，间断服用激素治疗；此次起病前3月一直服用强的松30mg/d，2周前自行停药•3天前无明显诱因出现高热，Tmax：39.5℃，伴畏寒、咳嗽、咳黄白痰，1天前于当地医院予“阿莫西林”抗感染治疗无好转，遂来我科就诊•近2日尿量减少，约800-1000ml/d，解黄色水样稀便2-3次/d病例资料查体：•T：38.5℃，HR：120次/分，R：28次/分，Bp：118/85mmHg，SpO2：92%•神志稍烦躁，应答查体欠合作，全身皮肤粘膜苍白，左肺叩诊呈浊音，呼吸音减弱，右肺叩诊清音，下肺野可闻及少量湿罗音，心率120bmp，心律齐，心音遥远，腹软无压痛，肠鸣音2次/分，双下肢轻度凹陷性水肿，余查体无特殊病例资料辅助检查：•血常规：WBC8.05×109/L，N91.1%，Hb83g/L，Plt30×109/L；尿常规：蛋白（3+），隐血（3+）•血生化：ALB17g/L，Cr303umol/L，BUN14.8mmol/L•降钙素原（PCT）：90.71ng/ml•SLE组合：ANA(+)，抗dsDNA抗体(+)，AHA(+)，AnuA(+)•体液免疫示：C3、C4下降；CMV-IgM（—）、G试验及GM试验均为（—）病例资料•胸部CT示：