生物药物概述

生物制药工艺学吴晓英副教授[e-mail]参考书目1.生化制药学，林元藻等编，人民卫生出版社；2.生物技术制药，熊宗贵主编，高等教育出版社；3.生物制药技术，郭勇主编，轻工出版社；4.现代生物制药工艺学，齐香君主编，化学工业出版社；5.生物技术药物，马大龙主编，科学出版社；6.最新生化药物制备技术，李良铸等编，中国医药科技出版社7.生物制药理论与实践，梁世中主编，化工出版社。8.生物制药工艺学,吴梧桐主编,中国医药科技出版社.主要专业课本系开设：生物制药工艺学、生物药物分析、药理学、药剂学、药事法规与管理、制药设备、免疫学、基因工程、细胞工程、酶工程等其他院校可能尚开设：药物化学、中草药学、中医学、人体解剖生理学、市场学等第一章绪论第一节生物药物概述第二节生物药物与生物制药工艺学第一节生物药物概述生物药物的概念生物药物的性质生物药物的分类基本概念药物：预防、诊断、治疗疾病，改善生活质量和影响人体生物学进程的物质。包括：化学药物：应用最普遍、数量最多的一类药物。植物药物：中草药，有几千年的应用历史。生物药物生物药物：利用生物体、生物组织或其成分、综合应用生物学与医学﹑生物化学与分子生物学﹑微生物学与免疫学﹑物理化学与工程学和药学的原理和方法进行加工、制造而成的一大类用于预防﹑诊断﹑治疗疾病和康复保健的制品.广义的生物药物包括：1.从动植物和微生物中制取的各种天然生物活性物资。2.人工合成或半合成的天然物质类似物.现代生物药物已形成了四大类型：天然生物药物，即来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物，包括天然生化药物，微生物药物，海洋药物；合成与部分合成的生物药物；基因重组多肽，蛋白类治疗剂；基因药物，即以DNA,RNA为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗,反义药物和核酶等。后二类生物药物也被列为新生物技术药物。生物药物的性质在化学构成上，生物药物十分接近于体内的正常生理物质,进入体内后也更易为机体所吸收利用和参与人体的正常代谢与调节。在药理学上,生物药物具有更高的生化机制合理性和特异治疗有效性。在医疗上，生物药物具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特点。生物药物的性质生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低,杂质的含量相对比较高。生物药物常常是一些生物大分子。它们不仅分子量大,组成、结构复杂,而且具有严格空间构象,以维持其特定的生理功能。生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变化都较敏感，各种理化因素的变化易对生物活性发生影响。生物药物的分类天然生物药物基因工程药物基因药物医学生物制品天然生物药物天然生化药物微生物药物海洋生物药物1.天然生化药物天然生化药物是指从生物体(动物,植物和微生物)中获得的天然存在的生化活性物质.氨基酸类药物多肽和蛋白质类药物酶与辅酶类药物核酸类药物多糖类药物脂类药物细胞生长因子与组织制剂氨基酸类药物（1）个别氨基酸制剂，如谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症。（2）复方氨基酸制剂a.水解蛋白注射液。b.复方氨基酸注射液。c.要素膳。多肽和蛋白质类药物（1）多肽药物，主要有多肽激素和多肽细胞生长调节因子，如催产素、促皮质素(ACTH)和表皮生长因子(EGF)。（2）蛋白类药物a.单纯蛋白质，如人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素。b.结合蛋白类，包括糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等。胰岛素人体合成胰岛素人胰岛素(h-Insuin)是世界上第一个商业规模应用的基因工程药物，于1982年就投放市场，用于治疗糖尿病。酶与辅酶类药物（1）助消化酶类如胃蛋白酶,胰酶,纤维素酶等（2）消炎酶类如溶菌酶,胰蛋白酶,菠萝蛋白酶等（3）心血管疾病治疗酶如纤溶酶,尿激酶,凝血酶,链激酶等（4）抗肿瘤酶类如L-天冬酰胺酶,谷氨酰胺酶,蛋氨酸酶等酶与辅酶类药物(5)其他治疗用酶，如超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病等，青霉素酶可治疗青霉素过敏。(6)辅酶类药物，多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值，如辅酶Ⅰ、辅酶Ⅱ等广泛用于肝病和冠心病的治疗。SOD是一种抗氧化酶，主要临床用途是抗炎、抗辐射、抗衰老，治疗自身免疫性疾病和缺血再灌流综合症。凝血酶由人、牛、猪血或兔脑提取分离，也可由酵母、细菌产生，能促进血液凝固，主要用于治疗手术后出血及多种出血症L-天冬酰胺酶由E.coli.产生，是治疗白血病的首选药物，可以用分子工程法进行修饰，以延长在体内的半衰期，降低抗原性尿激酶由人尿提取或细胞培养获得，主要治疗各种血栓病，如中风。核酸及其降解物和衍生物类药物（1）具有天然结构的核酸类药物，包括RNA、DNA、核苷、核苷酸、多聚核苷酸。（2）核酸类结构改造药物，它们是目前人类治疗病毒、肿瘤、爱滋病的重要药物。核酸及其降解物和衍生物类药物叠氮脱氧胸苷（AZT）临床上用于治疗爱滋病和爱滋病相关综合症丙氧鸟苷抗病毒药物多糖类药物来源包括动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用多糖类药物肝素有很强的抗凝作用,小分子肝素有降血脂,防治冠心病的作用.硫酸软骨素A在降血脂,防治冠心病上有一定疗效.透明质酸具有健肤,抗皱,美容的作用.各种真菌多糖具有抗肿瘤,增强免疫力和抗辐射作用.主要有银耳多糖,蘑菇多糖,灵芝多糖等.肝素可以从猪粘膜提取，肝素钙与小分子量肝素是肝素的系列药物，主要作为抗凝血药透明质酸由鸡冠、眼球、脐带、猪皮提取纯化获得，广泛用作化妆品基质的主要成分，还用于各种复杂的眼科手术。脂类药物（1）磷脂类如卵磷脂,脑磷脂等（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素如亚油酸,亚麻酸,前列腺素等.（3）胆酸类如去氧胆酸,猪去氧胆酸等.（4）固醇类如胆固醇,麦角固醇和-谷固醇.（5）卟啉类如血红素,胆红素,血卟啉等生化药物－－脂类药物胡萝卜素维生素A的前体，对癌细胞具有明显抑制作用。多烯脂肪酸从鱼油或海胆制取，有调整血脂、抗血栓、防治冠心病的作用。人促红细胞生成素(hEPO)是由166个氨基酸残基组成的糖蛋白激素，能特异性地刺激红细胞生成，是促使造血干细胞形成红细胞的必需因子，用于治疗肾衰竭引起的严重贫血。细胞生长因子与组织制剂（1）细胞生长因子，是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质，为多肽或蛋白质。细胞生长因子分为细胞生长刺激因子与细胞生长抑制因子.如神经生长因子,表皮细胞生长因子,促红细胞生成素等.（2）组织制剂，指将动植物组织经过加工处理、制成符合药品标准并具有一定疗效的制剂。如后叶注射液,缩宫素制剂,骨肽注射液,脑活素,血活素及眼宁等.2.微生物药物生物合成药物：由微生物代谢所产生的药物和必须利用微生物转化反应共同完成的半合成药物。主要包括抗生素类和一些经生物合成的维生素类、氨基酸类等。抗生素：由生物（包括微生物、植物和动物）在其生命过程中所产生的一类在微量浓度下就能选择性抑制它种生物或细胞生长的次级代谢产物。抗生素根据化学结构划分为：1．β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类。2．氨基糖苷类抗生素，如链霉素、庆大霉素。3．大环内脂类抗生素，如红霉素、麦迪霉素。4．四环类抗生素，如四环素、土霉素。5．多肽类抗生素，如多粘菌素、杆菌肽。6．多烯类抗生素，如制菌霉素,万古霉素等。抗生素7.苯羟基胺类抗生素.包括氯霉素等.8.蒽环类抗生素,包括氯红霉素,阿霉素等.9.环桥类抗生素.包括利福平等.10.其他抗生素,如磷霉素,创新霉素等.3.海洋生物药物多糖类如壳聚糖,海带多糖,软骨多糖聚醚类如生物毒素(扇贝毒素,抗肿瘤)大环内酯类抗肿瘤,治疗白血病萜类从海藻中得到的萜类有细胞毒活性多肽和蛋白类河豚毒素,海蛇毒素不饱和脂肪酸类EPA,DHA生物碱类,甾醇类,苷类基因工程药物1.细胞因子干扰素类ɑ-干扰素,-干扰素,-干扰素2.细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子白介素-2,IL-1,IL-3等,肿瘤坏死因子主要有TNF-ɑ和TNF-ɑ受体等.基因工程药物3.造血系统生长因子类主要用于促进造血系统,增加白细胞,红细胞和血小板.主要有粒细胞集落刺激因子,巨噬细胞集落刺激因子,促红细胞生成素等4.生长因子类主要用于促进细胞生长,组织再生和创伤治疗.基因工程药物主要有胰岛素样生长因子,表皮生长因子,神经生长因子等.5.重组多肽与蛋白质类激素主要有重组人胰岛素,重组人生长素,绒毛膜促性腺激素等,还有重组人白蛋白和重组人血红蛋白.基因工程药物6.心血管病治疗剂与酶制剂主要用于心血管疾病与抗肿瘤治疗.主要有tpA,尿激酶,链激酶,天冬酰胺酶,超氧化岐化酶等.7.重组疫苗与单抗制品主要有乙肝表面抗原疫苗,AIDS疫苗,流感疫苗等.基因药物这类药物是以基因物质(DNA或RNA及其衍生物)作为治疗的物质基础,包括基因治疗用的重组目的DNA片段,重组疫苗,反义药物和核酶等.反义药物是以人工合成的10~几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构,抑制靶基因的转录和mRNA的翻译,从而起到抗肿瘤和抗病毒的作用.生物制品一般指的是用微生物(包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等)、微生物代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物的血液或组织等直接加工制成，或用现代生物技术方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，统称为生物制品(biologicalproducts)。包括各种疫苗、抗血清(免疫血清)、抗毒素、类毒素、免疫制剂(如胸腺肽、免疫核酸等)、诊断试剂等。生物制品1．预防用制品（1）疫苗：由病毒、立克次氏体或螺旋体制成的，如乙肝疫苗。（2）菌苗：由细菌制成的，如卡介苗。（3）类毒素：由细菌外毒素经甲醛脱毒而保留其抗原性的，如白喉类毒素。2．治疗用制品（1）特异性治疗用制品，如狂犬病免疫球蛋白。（2）非特异性治疗用制品，如白蛋白。3．诊断用制品，主要指免疫诊断用品，如结核菌素及多种诊断用单克隆抗体。第二节生物药物与生物制药工艺学生物制药的发展历程生物制药工艺学的研究内容生物制药的研究发展趋势1传统生物制药发展阶段公元前597年就有麴（曲）的使用记载。公元4世纪，就有用海藻（含碘）酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。孙思邈（公元581-682年）首先用含维生素A丰富的羊肝治疗“雀目”（一种眼疾）。神农用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用蟾酥治创伤。早期的生物药物多数来自动物脏器，有脏器制剂之称。2近代生物制药发展阶段20世纪20年代，纯化胰岛素、甲状腺素、多种维生素等开始用于临床或保健。40-50年代发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。50年代开始应用发酵法生产氨基酸类药物。60年代酶类药物得到广泛应用。生物制品方面，14世纪末，法国巴斯德创制了狂犬病疫苗，1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘疫苗。到了20世纪中期，疫苗种类日益增加。所以，人类利用生物药物的历史相当悠久。目前生化药物已达600多种。还有100多种临床诊断试剂。我国生化药物的发展也十分迅速，并独创一些新品种。如天花粉蛋白（中期引产药），人工牛黄（感冒药的主要成分，天然牛黄是牛的胆结石）返回目录3现代生物制药发展阶段从20世纪80年代开始，利用基因工程开发生物药物已经成为一个重要的发展方向，已经上市的有人胰岛素（1982）、人生长素（1987）、干扰素（1987）、乙肝疫苗（1987）等等。应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。乙肝基因工程疫苗美国1986年正式投放市场。系由乙型肝炎病毒外壳成分及其表面抗原组成，其本质为蛋白质，分子量在22,000-67,000，主要成分为226个氨基酸残基组成的乙肝表面抗原。美国疫苗接