氯霉素

氯霉素类抗生素ChloramphenicolAntibiotics氯霉素ChloramphenicolOHO2NHOHHHNOClClH1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到次年即用化学方法合成，并应用于临床1、结构和化学名D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺（D-Threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2，2-dichloroacetamine）OHO2NHOHHHNOClClH12O2NCH2OHHHNHCOCHCl2HO2、结构特点OHO2NHOHHHNOClClH对硝基苯基丙二醇二氯乙酰氨基立体化学2个手性碳仅1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型（Threo）有抗菌活性，临床使用1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)D-(-)-Threo　　　　L-(+)-Threo　d-(+)-Erythro　　　　　　L-(-)-ErythroNO2C1C2CH2OHOHHHCl2CHCOHNNO2C1C2CH2OHOHHNHCOCHCl2HNO2C1C2CH2OHHHOHCl2CHCOHNNO2C1C2CH2OHHHONHCOCHCl2H合霉素为氯霉素的外消旋体作用为Chloramphenicol的一半NO2C1C2CH2OHHHONHCOCHCl2HNO2C1C2CH2OHOHHHCl2CHCOHN3、合成O2NONH2.HClO2NOBrO2NOBr.(CH2)6N4O2NOO2NONHOO2NONHOHHOO2NOHNHOHHOHBr2,C6H5Cl(CH2)6N4,C6H5ClC2H5OH,HCl,H2OAc2O,AcONaHCHO,C2H5OHpH=2-7.5Al[OCH(CH3)2]3,HOCH(CH3)2p-Nitro--aminophenylacetonep-Nitro--acetamido--hydroxyphenylpropanone(+)-threo-1-p-nitrophenyl-2-acetamidopropane-1,3-diolO2NOHNH2.HClHHOHO2NOHNH2HHOHHCl,H2O15%NaOHResolution(+)-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diolO2NOHHNH2HOHO2NOHHHOHHNOClClHCl2CHCOOCH3,CH3OHD-(-)-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol沈家祥路线乌洛托品在醛酮的α位引入-CH2OH基团的反应称为~Eg：CH2=O+CH3CH=O→HOCH2CH2CH=O机理：羟醛缩合这个是亲核加成，还原是催化加氢3、羟醛缩合反应在酸或碱催化下,含有α-H的醛(酮)相互作用,生成β-羟基醛(酮)或αβ-不饱和醛（酮）的反应就叫羟醛缩合反应.⑴、醛的缩合CH3CHCH3CHOCH3CH—CHCHOOHHO稀NaOH5℃β-羟基丙醛+CH3CH=CHCHO-H2O室温α,β-不饱和醛αβαβ反应历程：HO-+H-CH2CH=OH2O-CH2CHO+CH3CCH3CH—CH2CHOO-+=OH-CH2CHO+H2O--OHCH3CH——CHCHOOHH-H2OCH3CH=CHCHO氯霉素的不对称合成O2NCH2OHOCH3OHAl[OCH(CH3)2]3(CH3)2CHOHO2NCH2OCH3OHOAlOCH(CH3)2OH3CH3CH-CH3COCH3O2NCH2OCH3OHOAlOCH(CH3)2HH2OO2NCH2OHOHCH3OHH关键点交叉诱导结晶法拆分滤液再加入(±)氨基醇消旋体，使成适当的饱和溶液，适当冷却，析出L(+)-氨基醇，过滤后得L(+)产物。加入D(-)-氨基醇结晶作为晶种，适当冷却，结晶成长，析出D(-)-氨基醇结晶(±)氨基醇消旋体的饱和水溶液中迅速过滤反复多次4、理化性质性状稳定性水解性鉴别反应OHO2NHOHHHNOClClH白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；在甲醇、乙醇、丙酮中易溶在无水乙醇中呈右旋性在醋酸乙酯中呈左旋性性质稳定，能耐热干燥状态下可保持抗菌活性5年以上水溶液可冷藏几个月煮沸5小时对抗菌活性亦无影响中性、弱酸性（pH4.5~7.5）稳定水解性强碱性（pH9以上）氯水解强酸性（pH2以下）酰胺水解O2NOHHHOHHNOOHOHHO2NOHHNH2HOHOH-H+O2NOHHHOHHNOClClH鉴别反应酸水解后产物与过碘酸作用，氧化生成对硝基苯甲醛，与2，4-硝基苯肼缩合，生成苯腙O2NOHHNH2HOHO2NOp-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diolp-nitrobenzaldchydeO2NNO2H2NHN　O2NNNHNO2NO2HIO4鉴别反应硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化，再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物O2NOHHHOHHNOClClHHNOHHHOHNHOClClHHOOHHHOHNHOClClHNHOOZn,HClOClFeCl3羟胺衍生物ChloramphenicolHydroxyamineOHHHOHNHOClClHNHOO3Fe主要作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，阻止蛋白质的合成–因结构与5′-磷酸尿嘧啶核苷相似，可与mRNA分子中的5′-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作用部位，使mRNA与核糖体的结合受到抑制Chloramphenicol还可抑制转肽酶使肽链不能增长–因转肽酶可催化键合作用5、作用机理6、作用对G-及G+都有抑制作用，对G-效力强治疗伤寒（首选）、副伤寒、斑疹伤寒等对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血7、结构改造前药—成酯琥珀氯霉素注射液棕榈氯霉素（无味氯霉素）合成类似物-甲砜霉素–抗菌活性增强OHHHONHOClClHOHOOO2N琥珀氯霉素ChloramphenicolSuccinateOHHHOHNHOClClHSOOOHHHONHOClClHOO2N棕榈氯霉素ChloramphenicolPalmitateC15H31-8、构效关系1.苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR、-OH等取代时，则活性消失。2.苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。3.氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体才显示抗菌活性。4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。OHO2NHOHHHNOClClH林可霉素类林可霉素（洁霉素）：链霉菌变种液中提得。克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）：是林可霉素的半合成品，抗菌强，毒性低，常用。NOCH3H3CNHCRCH3OOHCSCH3OHHOR1H林可霉素AR=OHR1=H克林霉素R=HR1=Cl性质：与酸、水和肼、高碘酸钠作用时，酰胺、苷发生水解机制和应用作用机制：与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）抗菌谱：与红霉素相似，对厌氧菌作用好。对G-杆菌和肺炎支原体无效。移位酶林可霉素类(-)磷霉素FosfomycinOH3CPOOHOHHH1967年从西班牙土壤中分离得到的新霉素链霉菌国内于1972年化学合成成功，80年代用于临床，后中断使用磷霉素的合成主要学习内容重点药物–氯霉素结构、作用、立体化学熟悉氯霉素的结构改造谢谢！