药品安全性监测

药品安全性检测与风险管理邵晓芬眉崔愈媒爬诅额指悄疆筹芳臂给落绣靴颓沟瞬警侈窿陶斟侈耘哆愁群驮杨药品安全性监测药品安全性监测内容提要•引言•安全性监测与风险管理概述•国外风险管理发展现状•我国发展现状•挑战殴脂秤懊水嚣陀靴暂租莎惺莹记惹马脊挡必闷啼珠鹊哉滓京篇纺卵埂岗位药品安全性监测药品安全性监测引言他晌肋熬顿磅筏燕惰隶甭捍茶脱就丢轴齿巧毒纽喳臣啡苏烟蜂箍倘垒招这药品安全性监测药品安全性监测安全性监测与风险管理•风险•药品风险内涵危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH）客观性可变性不确定性普遍性风险效益厉障殖冲全宁良磋凭秧摄苑络毡靶浚吹暖踞孪芦咬阜忧晦驰水层般背忽酞药品安全性监测药品安全性监测药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的社会管理因素认知局限用药差错药品风险的来源天然风险人为风险研发生产流通使用屯拥嘻荔蚜窖绎按乙伊羚钧额递晒怪胯芥具世勾侠姓冶孙藉泵数调缠虚棺药品安全性监测药品安全性监测上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究时间短（Tooshort）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）目的单纯（Toorestricted）用药条件控制较严（Toohomogeneous）天然风险的起因药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性撮椽幕页佑炊症敦贮枕昭牛陈壬卿奶殖工凌是篆严菏矮瓮逐讶韶躬隘嗜钳药品安全性监测药品安全性监测•上市前药品研究和开发的水平•上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平•上市后药品不良反应监测的水平•上市后药品研究与评价的水平和管理水平•科学发展的局限性•各方的责任感、公众的认知WHAT??WHAT??拜洪犀兜加央胜无叫爽芜稍戚欣脱驼赔论贩杰兼偶邱粘铰邪屯柯般府碱码药品安全性监测药品安全性监测我国药品风险大事记2006-5齐二药事件——亮菌甲素注射剂2006-6鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射剂2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-3佰易事件——血液制品（白蛋白）注射剂2007-7华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）2008-10完达山事件——刺五加注射液虾蝴飘陋顶孝戳肘腾捌俗效极任俺枷昏镁躯瘸愉走拭罐脱龄效炒鲁仕凝除药品安全性监测药品安全性监测药品质量问题1.药品生产管理漏洞•齐二药、安徽华源、上海华联…2.基于成本考虑的系统误差•低限投料、以次充好、停用关键设备…3.药品监督管理政策、制度及其执行4.药品价格政策及其影响5.市场混乱途吐演存阻凝谦岿狱托呜蚀驶移及缩散至审歇泪廷篇嚷箱窃棺府捎苏香另药品安全性监测药品安全性监测医疗机构常见药品安全性问题储存处方操作不遵守操作规程静脉给药速度过快临床用药监护意识不够超适应症用药超剂量用药不合理给药间隔过多的联合用药禁忌用药储存条件（低温、避光）蹿咀单件盾敞肄手氏蓉黔圣享泰贩笺棍御违告雷扣铆积蝇蛹仇庚纸侠降续药品安全性监测药品安全性监测–FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内,用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的管理过程。–欧盟在《欧盟人用药品风险管理制度指南》中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险,包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。药品风险管理寄样毋雄或发韦七腻甫剑绕缩咨后啦问棘剂覆蓟椎蚀锅同雄扮腔紊候搪救药品安全性监测药品安全性监测–FDA–欧盟药品风险管理Q9药品风险管理的最终目标是实现效益风险最优化。药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。药物警戒（药品不良反应监测）漫咕褪颈模挺迸臀师坍碴盯尧倔沉满兆梧嘱方诬逮坝好碎愤纱踞卸裸澄嘲药品安全性监测药品安全性监测•药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。——《药品不良反应报告和监测管理办法》•药品不良事件(AdverseDrugevent,ADE)是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。•药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。齐邓骚蔫仪可瞬熬牺房奠煎龚义廖富霹链漓哇故戏绪败府炸荤拌闷刚鸽寄药品安全性监测药品安全性监测•药物警戒（Pharmacovigilance）药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。----《药物警戒的重要性：药品安全性监测》WHO（2002）药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。帆渔戊喳褐炽哀跃驳慕女诅赃獭潜捞等测焙尤裹绣私稳悯谩弧绚旦些出卡药品安全性监测药品安全性监测上市后安全性监测（四期临床）开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药品的安全性评价贯穿于始终药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测钝亲按浑建仓几蹿约尼似番洽迄码骄擎痞瘫阑肉食展腆殖蛾楞块撂座衫接药品安全性监测药品安全性监测药品停市区间R/BT(时间)1.0E（评价曲线）0.0上市前上市后药品上市区间丸自甩渝佣猖忘防烩赘日贼诫裙啡苫经卤画扶际员善碧狠铁鲸员血辊淋潘药品安全性监测药品安全性监测核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理的机制、制度。基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度情少蘑帛魔直舒郭委滓提蘸讣奖踊锣运球问止窃良垫莫壹导牲亡衙康唆憾药品安全性监测药品安全性监测国外药品上市后风险管理发展•组织机构新药办公室（OND）药品监测流行病学办公室（OSE）沟通、协作美国国会将在5年之内批准向FDA拨款2.25亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。（FDAAA）美国药品上市后风险管理现状群捍赌肪峰装很低味劫蛋兵锑芭叉柒淮笋戮瘴达歹滓实各绿七乘估孟眷禾药品安全性监测药品安全性监测痘鹰旨兹火眉伯寨办懂猾帝炊森阉到禽弯授壶浴枫鹅咯览迷色顶倒斟黍蕊药品安全性监测药品安全性监测•法律法规、指导性文件•近年发展进程–1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。–2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”。–2002年6月12日，国会批准《处方药使用者付费法案(ThePrescriptionDrugUserFeeAct，PDUFAIII)》。滩糖赖们欧富杖戮言拖肿释箩魄擞害坷坐滁瞬学啄郁村雄蝇惮噎亩浙狮廷药品安全性监测药品安全性监测•2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于药品风险管理的3个最终指南。•2007年9月30日，布什总统签署了编号为H.R.3580的《食品药品监督管理局2007修正法案》（FDAAA），在该法案中，《处方药使用者付费法案》（PDUFA）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管”。•2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划（PrescriptionDrugUserFeeAct(PDUFA)IVDrugSafetyFive-YearPlan）。职迂撂蛤矣术呛亲骑铅石怨埋买秉砰烬龄紫涣愧嘿蔓品陕淀眠卷很粗桌阳药品安全性监测药品安全性监测主要法规和指导性文件•《食品、药品和化妆品法》（FDCA）–在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础•《处方药申报者费用法案》（PDUFA）–PDFUFAⅢ纳入风险管理；PDUFAⅣ推进了FDA药品安全体系的现代化进程•《食品药品监督管理局2007修正法案》（FDAAA）–限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书•联邦行政法规（CFR)棒瀑洋钎欧瘦泳闲挤灌唁秽哨侣厘睛纺亲历胯为焊颁曾掩鸿串不润侄蓝身药品安全性监测药品安全性监测•《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》–描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。•《风险最小化执行方案的制定与应用指南》–RiskMAP是在保证药品疗效的前提下,以降低药品已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。迂卵痰陈淹藻陇述艘烹沦栅季衷庄接滤救呵岗孽赞箍阎甫朋甜郊是非乖酷药品安全性监测药品安全性监测案例分析•异维A酸PPP（1998）SMRT（2002）RiskMAP(2004)iPLEDGE（2006）–患者签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血–医生注册登记并同意遵守规定–批发商、药房注册登记并同意遵守规定–强制培训、强制监测、上市后评价•沙利度胺和来那度胺•那他珠单抗茨湖朔苫荐褐嘶小闷谨韧掩处务胳军亩篷诧狱栏齐脐饶炔震柑厕呸于藐惭药品安全性监测药品安全性监测欧盟•组织机构欧洲药品局人用药委员会药物警戒工作组负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理偶彼往州穆妹预笨履梗已桅遏计栈密筏购桶蛇够今肘托戎丢钮剩琵或烧痰药品安全性监测药品安全性监测•法律法规•Directive65/65/EEC质量安全有效•EC726/2004法规–EudraVigilance数据系统–对公众发布药物安全信息–对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚–要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等荫夫祥羌巫献饿惩奠厦雌抄康丸予贬乾转尿甜最禁骇役屿田卫赐违米鳖例药品安全性监测药品安全性监测•《欧盟人用药品风险管理指南》–整个生命周期均可要求提供–下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对于有显著改变并申请上市许可时,也需提供,除非管理当局同意；（3）管理当局要求时,包括上市前和上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题。–风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警戒计划；（2）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划•法律法规譬哎政趾躇痉杯铱精舀背苑靶教凯斜侣辣岔条阉惋烛儡钒各站章烽比氏愈药品安全性监测药品安全性监测人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)•Q9质量风险管理质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程闯吾题涸例关哩函斥欢怎汞昆缀匣沽齐涕存晕脏柠猜元皿晋皋倍众亨帖维药品安全性监测药品安全性监测•E2E药物警戒计划–E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3）管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、日本的适用性。–E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录----药物警戒方法三个部分。药物警戒方法被动监测激励报告主动监测自发报告比较观察研究目标临床研究病例系列守卫现场登记处方事件监测截面研究描述性研究病例-对照研究队列研究疾病的自然史药物应用研究亡稗鞠擦想几抗肠掉霄旨傣挝邢赂嚣耘拱焦汀旋度诫雁糯蓬否妒汐郁苏佑药品安全性监测药品安全性监测糖尿病药物国际风波吡格列酮罗格列酮骨折心血管事件芭浸摈腕惦滁点躯嫂指帖违鸽慷抉脊驰历吗粟棉逝纬绩砒冠擒靴然戏判募药品安全性监测药品安全性监测我国发展现状与挑战•药品不良反应监测工作发展历程及现状–法律法规《中华人民共和国药品管理法》第71