中药经皮给药技术

中药经皮给药制剂制备技术一、概念经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystem,TDDS）又称为经皮治疗系统（transdermaltherapeuticsystem，TTS）指药物以一定的速率通过皮肤发挥全身作用的一类控释制剂。二、特点1、可避免药物受胃肠道生理因素的影响，以及药物对胃肠道的刺激，还能避免肝脏的首过效应，减少用药的个体差异；2.给药后能在较长时间内维持恒定、可控的血药浓度，减少了给药次数；3.使用方便，可以随时去除给药系统，终止给药。TTSTTS三、发展中药的外治法《内经》1981年东莨菪碱透皮吸收贴剂问世，经皮给药系统作为新型透皮吸收制剂成为制剂技术的研究热点。四、经皮吸收、作用机制皮肤的结构与生理TTS表皮真皮主要障碍无吸收吸收很快皮下组织脂溶性药物的贮库皮肤附属器TTS皮肤的结构四、经皮吸收、作用机制经皮吸收途径TTS表皮吸收主要途径皮肤附属器吸收对一些离子型药物及水溶性的大分子重要四、经皮吸收、作用机制影响经皮吸收的因素皮肤因素药物制剂因素其他影响因素药物在皮肤内的扩散动力学TTS五、促进药物经皮吸收的方法与技术药剂学方法物理学方法化学方法（结构改造）TTS经皮吸收促进剂制剂技术关键促进药物对皮肤的渗透六、经皮给药制剂的组成及制备1、经皮给药系统的类型储库型与骨架型经皮给药系统TTS六、经皮给药制剂的组成及制备TTS２、基质组成材料均质膜乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）控释膜材料微孔膜聚丙烯骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纤维素、聚氨酯等。压敏胶常用有聚异丁烯类、丙烯酸酯类、硅橡胶三类。根据药物性质、在压敏胶基质中的溶解度、分散系数及渗透系数选择合适的压敏胶。背衬材料与保护膜聚氯乙稀、聚丙烯、铝箔等，背衬膜多用其复合膜。六、经皮给药制剂的组成及制备TTS３、制备制备工艺过程中涉及涂布、充填、浇铸、层合、干燥等步骤。涂膜复合工艺充填热合工艺骨架粘合工艺方法六、经皮给药制剂的组成及制备TTS涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料,如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜，加热烘干，使溶剂挥发，可进行第二层膜或多层膜的涂布，盖上保护膜，即可；也可制成含药的高分子材料膜，与各层膜黏合而成。六、经皮给药制剂的组成及制备TTS充填热合工艺是在定形机械中，在背衬膜和控释膜之间定量填充药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶黏剂层的保护膜而成。六、经皮给药制剂的组成及制备TTS骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，经切割，粘帖于背衬膜上，加上保护膜而成。六、经皮给药制剂的组成及制备TTS凝胶膏剂（巴布剂）１、定义凝胶膏剂是指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于布上制成的外用制剂。２、组成背衬层、膏体层和保护膜。３、基质粘合剂、保湿剂、填充剂六、经皮给药制剂的组成及制备TTS黏合剂：是凝胶膏剂产生黏性的主要物质，常用聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。保湿剂：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。填充剂：用量一般为基质的20%，微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、二氧化肽、氧化锌等。六、经皮给药制剂的组成及制备（五）４、制备TTS５、研究内容中药凝胶膏剂的研究包括基质配方、工艺条件、有效成分的渗透、制剂的药效学、质量标准等方面。七、经皮给药制剂中药物的渗透试验研究TTS体外实验实验装置皮肤的选择及处理接受液的选择温度控制体内实验分析体液或体外残留量.测定体液药物浓度HPLC、GC同位素标记方法八、经皮吸收制剂的质量评价1、体外质量评价制剂通则粘性（粘附力、内聚粘力、快粘力）体外释放度体外经皮渗透实验2、体内质量评价TTS九、中药经皮给药制剂研究（一）1、中药有效成分TTS的开发苦参总碱、青藤碱、青蒿琥酯等药物成分开发为透皮贴剂。例：青藤碱贴片对青藤碱TTS透皮吸收试验方法、制剂处方、工艺、经皮渗透行为等进行了相关研究。TTSTDD制法（贴片结构）透皮速率常数J（g/cm2·h）1PVA膜层（药物贮库层，含处方量促透剂）外铺含药压敏胶层（含处方量促透剂）253.222仅制备PVA药物膜，以考察PVA膜中青藤碱的渗透皮肤行为183.223为含药PVA膜层再外铺空白压敏胶84.454仅为含药压敏胶层265.02表20－2不同结构的青藤碱TTS制剂经皮渗透行为的比较青藤碱贴片九、中药经皮给药制剂研究（二）2、中药复方TTS的开发例：复方骨质增生贴剂TTSTTS九、中药经皮给药制剂研究（三）3、中药经皮作用与穴位作用中药穴位敷贴疗法是中医学的重要组成部分，临床观察提示穴位外敷具有特殊的药物穴位效应。TTS——完完！四、经皮吸收、作用机制(一)TTS表皮吸收药物透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入体循环的过程。四、经皮吸收、作用机制(一)TTS表皮吸收在表皮吸收途径中，富含类脂的角质层是主要的屏障，由于角质层细胞扩散阻力大，药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。角质层细胞间是类脂双分子层形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子与烃链部分形成疏水区。极性药物经角质层细胞间的亲水区渗透，非极性药物经疏水区渗透。back八、经皮吸收制剂的质量评价（一）1、体外释放度的测定方法：浆碟法、柱筒法、往复柱筒法。（美国药典）TTSgo八、经皮吸收制剂的质量评价（二）2、体外释放度的评价TTS释放度检查评判结果试验次数样品量结果评判16全部样品的释放量在规定范围内为合格，如有样品在范围之外，进行第二次试验。262次试验共12个样品的释放量平均值应在规定范围内，没有一个样品超出规定范围的10％为合格，否则进行第三次试验。3123次共取24个样品的释放量平均值应在规定范围内，超出范围10％的应不多于2个，且没有超出范围20％的样品，即为合格。goJ透皮速率Km/r、Dm和Ka/m、Da分别为药物在控释膜与储库介质之间和压敏胶与控释膜之间的分配系数和扩散系数TTS八、经皮吸收制剂的质量评价（三）3、药物的释放具限速膜的储库型经皮给药系统的释放mamaamrmammarmhDKhDKCDDKKJ0骨架型经皮给药系统的释放tCACDMSSV)2(A——每个单位体积的含药总量Cs、DV——药物在骨架中的饱和浓度与扩散系数T——为释放时间M——药物的释放量back八、经皮吸收制剂的质量评价（四）体内质量评价体内评价主要是生物利用度的测定，通常是对受试者的血液或尿液进行分析。TTS··尿药法·CLFTTSTTSDAUCTTSTTSDAUCivivAUCDTTSTTSTTSTTSDAefeDAeFivivAeD血药法back皮肤因素TTS1、皮肤病变皮肤病变常伴随着角质层缺陷，使药物易于穿透，吸收有所增加。一般溃疡皮肤对许多药物的渗透性为正常皮肤的3-5倍。许多化学试剂能显著改变皮肤的屏障性质，破坏角质层的结构，可用作渗透促进剂促进药物的吸收，如二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）等。皮肤因素TTS2、皮肤水化皮肤的角质层能吸水使皮肤水化，水分含量可从正常值10%~25%增加到50%~70%，引起角质层细胞彭胀，使结构变的疏松，细胞间隙的含水量增加，皮肤的渗透性变大。促进皮肤水化的方法：用药部位覆盖敷料，或使用具有密封作用的基质（凡士林、脂肪及油等），中医外治法中采用熏洗法也可使皮肤湿润，增加水化作用。皮肤因素TTS3、皮肤温度皮肤温度增加,血管扩张,血流量增加,吸收也增加.皮肤温度上升10℃,其穿透性可提高1.4～3.0倍。。4、皮肤代谢酶、微生物能代谢通过皮肤的药物，使其发生失活、激活或与组织成分反应。(前体药物的设计)5、皮肤部位不同部位的皮肤渗透性的大小一般为：阴囊＞耳后＞腋窝＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部。TTS皮肤因素皮肤因素中药经皮给药制剂的用药部位非穴位给药穴位给药TTS皮肤因素TTS6、种属差异动物种属不同，则吸收存在差异，小猪和猴子与人相似。7、其他年龄、性别不同，则皮肤的结构、生理条件不同，渗透、吸收能力也存在差异。如婴儿皮肤的渗透性较大，老年人则差。backTTS药物制剂因素药物因素溶解特性分子量脂溶性水溶性大则穿透慢，小好剂型因素脂溶性水溶性脂溶性水溶性软、硬膏剂霜剂粉水剂-----制剂形式乳剂型动物油脂植物油烃类----基质back应用面积应用次数贴敷、涂抹时间长短TTS其他影响因素back体内扩散动力学TTSCPJ被动扩散过程，常用Fick扩散定律来描述。J透皮速率D扩散系数K分配系数ΔC皮肤两侧的浓度差h皮肤厚度Dk/h称作渗透系数PhCDkdtdMJ=PΔCgo体内扩散动力学DDDEEESCSCSCTkDhkDhkDhRCkDhDhkDDFkDhDhkDDFJffvtvtffvtffSCSCvtvtSCSCvtSCSC)()(TTShCDkdtdMJ皮肤总的扩散阻力RT为每层组织扩散阻力之和.脚注SC、E和D分别是角质层、活性表皮和真皮表皮途径附属器途径F为渗透途径的面积分数，脚注SC、vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径back药剂学方法经皮吸收促进剂TTS1、经皮吸收促进剂应具备的条件①易铺展，无药理作用，无毒、无刺激性及无过敏反应，与皮肤有较好的相容性；②起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；③不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失；④理化性质与药物及基质无配伍禁忌；⑤无色、无臭。go药剂学方法2、经皮吸收促进剂的作用机制①破坏高度有序排列的皮肤角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性；②与角质层细胞蛋白作用，促进皮肤水化；③脱脂，减小皮肤的渗透阻力，增加药物、共渗透促进剂、共溶剂分配进入角质层。TTSgo药剂学方法3、经皮吸收促进剂种类TTS月桂氮卓酮及其同系物在制剂中应用广泛，国外的商品名Azone。醇类有机溶剂类酯类（醋酸乙酯）亚砜类（DMSO、DCMS）有机酸及其酯常用的有油酸（Oleicacid,OA）吡咯酮类go药剂学方法3、经皮吸收促进剂种类TTS表面活性剂促渗效果：阴离子型＞阳离子型＞非离子型萜类及促进透皮吸收的中药多是天然物质，为挥发油的组分（薄荷醇、冰片）有研究发现氮酮和冰片均能明显促进雷公藤涂膜剂中有效成分的透皮吸收，二者合用还能产生协同作用。复合促透剂back制剂技术1、制备脂质体脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间制成的超微型球状载体制剂。TTS与细胞膜结构相似，与角质层亲和力强，易于穿透皮肤角质层，促进药物的经皮渗透go制剂技术2、制备磷脂复合物将天然活性成分与磷脂在一定条件下复合,得到天然活性成分磷脂复合物,具有较强的亲脂性,试验证实,药理作用更强。3、其它β－环糊精包合、制备微乳等方法。TTSback物理学方法1、离子导入概念离子导入（Iontophoresis）是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程。机制电场力的作用、电渗流作用、电流诱导引起皮肤渗透性增加。组成离子导入仪、电极、药物贮库等。影响因素电学因素、药物因素应用尤适于难以穿透皮肤的大分子多肽类药物和离子型药物的透皮给药。由半枝莲、益母草等组成的前列舒合剂离子透皮导入的实验研究中，结合益母草碱在处方中的作用，提示治疗时应考虑使用正离子导入。TTSback2、电致孔电致孔法（Electroporation）是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及细胞膜的渗透性的过程。3、超声导入超声导入法（Phonophoresis或Sonophoresis）即超声波法，是指药物分子在超声波的空化等作用下，引起皮肤结构发生改变而增加药物透皮或进入软组织的过程。可用于生物大分子多肽类药物的导入。物理学方法TTS七、经皮给药制剂中药物的渗透试验研究TTS单室扩散池二室扩散池流通扩散池实验装置go透皮扩散实验仪back七、经皮给药制剂中药物的渗透试验研究TTS动物皮肤用于经皮渗透研究