2015NCCN卵巢癌指南简版

2015.2NCCN卵巢癌指南解读（包括输卵管癌和腹膜癌）中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋卵巢肿瘤组织学分类包括良性、交界性及恶性肿瘤约2/3发生在育龄期接近80%为良性肿瘤约90%的恶性和交界性肿瘤发生于40岁以后2卵巢肿瘤组织来源上皮性肿瘤：60%生殖细胞肿瘤：30%性索/间质肿瘤：8%转移性肿瘤：2%恶性肿瘤90%为上皮来源，高级别浆液性腺癌最常见3上皮癌新组织学分类按照发病率高低，上皮癌主要分为5个类型，包括了98%的卵巢癌：高级别浆液性癌：70%子宫内膜样癌：10%透明细胞癌：10%粘液性癌：3-4%低级别浆液性癌：5%4高级别浆液性癌G2,3低级别浆液性癌G1粘液性癌子宫内膜样癌透明细胞癌确诊时肿瘤期别晚期早期或晚期早期早期早期可能的癌前病变/组织来源卵巢表面上皮包含腺体化生/输卵管伞浆液性交界性肿瘤腺瘤-交界性肿瘤-癌；畸胎瘤子宫内膜异位症，腺纤维瘤子宫内膜异位症，腺纤维瘤遗传易感性BRCA1/2不详不详HNPCC不详分子学异常P53和pRb通路BRAF或K-rasK-rasPTEN，β-caenin，ARID1A，PIK3CA，K-ras，MIHNF-1β，ARID1A，PIC3CA增生情况高低中度低低化疗敏感性80%26-28%15%不详15%预后差尚可尚可尚可一般手术治疗原则更新新增预防性附件切除手术规范化疗原则和方案更新新增低剂量周疗联合化疗方案2015版指南主要更新1.大多数患者采用开腹手术，腹腔镜也可用于经选择的患者，进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行；2.儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结；3.交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检；4.复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。手术治疗原则更新1.腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少。2.增加老年人低剂量周疗联合静脉化疗方案。3.新辅助化疗采用静脉化疗方案。4.儿童/年轻患者IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗。5.静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。但对于复发和有残留病灶病例还是推荐化疗。化疗原则和方案更新（一）总原则1.下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或二次减瘤术。2.术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。3.在经选择的患者，有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。4.如果腹腔镜减瘤术不理想，必须及时中转开腹。5.腹腔镜有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；如果经评估不能达到满意的减瘤术，可以考虑新辅助化疗。6.推荐由妇科肿瘤医生完成手术。7.手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围，术后残留病灶的数量、大小和位置，完整或不完整切除。上皮性癌手术原则1.进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；2.对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）；3.切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂；4.需要保留生育功能的患者，在符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；5.切除大网膜；6.行主动脉旁淋巴结切除术时，需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平；7.盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织，最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。（二）局限于卵巢或盆腔的初次手术步骤1.肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径1cm，最好切除所有肉眼可见病灶；2.取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查，切除肿瘤累及的所有大网膜；3.切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结；4.盆腔外肿瘤病灶≤2cm者（即IIIB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术；5.为达满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。6.部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者经过减瘤术后残余小病灶，可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管以便术后进行腹腔化疗。（三）累及盆腔和上腹部的初次手术步骤1.适应症：希望保留生育功能的极早期或低风险恶性肿瘤患者（早期上皮性卵巢癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤）2.单侧附件切除术，保留子宫和对侧卵巢。3.全面的手术分期。4.明确早期儿童/青春期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结。保留生育功能手术1.原发恶性粘液性卵巢不常见。2.全面评估上下消化道。3.必须切除阑尾。粘液性肿瘤1.一般使用腹腔镜探查术。2.探查上腹部、肠管表面、大网膜、阑尾和盆腔器官。3.对任何有异常的腹膜进行活检。4.抽取盆腔冲洗液进行细胞学检查（50ml生理盐水灌注后立即送检）。5.行双附件切除术，切除卵巢悬韧带2cm，完整切除输卵管达宫角部，切除卵巢和输卵管周围所有的腹膜，特别是在输卵管和/或卵巢与盆壁之间粘连的腹膜。6.使用微创器械处理输卵管和卵巢，以防止细胞剥落。7.使用取物袋将输卵管和卵巢从盆腔取出。8.卵巢和输卵管必须进行分段取材病理检查。9.如发现有隐匿恶性疾病或确诊STIC，转诊至妇科肿瘤专科医师。针对BRCA/HBOC综合症患者降低患卵巢癌风险的附件切除术方案1.腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管2.胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管3.放置输尿管支架/肾造瘘术4.胃造瘘术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻辅助性姑息手术鼓励患者参与临床试验。在任何初始治疗之前，有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家，讨论系统治疗目标。开始化疗前确保患者一般状态和器官功能可耐受化疗。应密切观察和随访化疗患者，及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间必须监测患者的血常规及生化指标。需要根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。化疗结束后，需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。不主张采用体外药敏试验方法来选择化疗药物。（一）化疗总原则1.告知患者有多种化疗方式可供选择，包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗以及其他化疗方式（包括不同剂量和给药方案）。2.选择腹腔化疗者，必须告知患者腹腔化疗的毒性反应如骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和（或）严重程度会更明显。3.选择顺铂的患者肾功能必须正常，对化疗的毒性有良好的耐受性，同时不能有在化疗过程中会明显恶化的内科疾病（如既往存在神经病变）。4.每次使用顺铂前后都必须进行水化5.每一疗程化疗结束后，必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应（如肝脏和肾脏）和其他毒性反应。6.化疗结束后常需在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。（二）一线化疗原则1.告知患者：①临床试验可行性。②化疗前了解自身一般状况、重要器官功能状态和既往化疗已导致毒性反应。与患者讨论姑息治疗。2.既往使用过铂类药物，无论再次使用何种铂类药物，其骨髓毒性的发生率和严重程度都会增加。3.已多次使用卡铂和（或）顺铂，再次使用时发生致命性过敏反应的风险会增加。告知患者发生过敏反应的风险、症状和体征；发生过敏反应应由有处理过敏反应经验的医生治疗，也应在有条件提供必要医疗设备的医院进行。4.熟练掌握化疗药物代谢方式（是否通过肝脏或肾脏进行代谢）并能确定患者适合使用某种药物（如肝肾功能不正常的患者可使用哪些药物）。5.熟悉药物不良反应的处理及适当减量。6.需要就所选择的化疗放疗方案与患者及其家庭医生进行讨论，讨论内容包括使用药物和化疗相关毒性反应。对患者进行宣教时，需要使患者了解如何预防和治疗过敏反应及并发症、如何减轻化疗不良反应的严重程度。（三）二线化疗原则可能不能耐受联合化疗方案。铂类单药方案比较适合。已经有计算公式预测其化疗毒性。可考虑低剂量周疗联合化疗。（四）65岁和有合并症者的化疗全面分期手术后的IA或IB期/G1，术后可仅观察。IA或IB期/G2术后可选择观察或化疗。IA或IB期/G3和IC期术后须化疗。I期推荐静脉化疗3~6疗程。II-IV期推荐6~8疗程，接受满意细胞减灭手术、残留肿瘤最大径≤1cm的III期，推荐给予腹腔化疗。II期也可以腹腔化疗。化疗指征NCCN推荐的一线化疗方案除了贝伐单抗，其他方案都是一类证据第1天：紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注＞3小时或＞24小时第2天：顺铂75-100mg/m2腹腔化疗(紫杉醇后)第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔化疗每三周一疗程，共6疗程1.腹腔（IP）/静脉化疗（IV）方案腹腔化疗源于GOG172对满意肿瘤减灭术的III期患者，IP方案对比IV方案能显著改善生存率IP方案比IV方案毒性更严重，但修改后方案后毒性明显减轻推荐顺铂选用75mg/m2一线静脉化疗方案（1）紫杉醇+卡铂3周疗（2）紫杉醇周疗+卡铂3周疗（3）低剂量紫杉醇+卡铂周疗（4）多西紫杉醇+卡铂3周疗（5）紫杉醇+卡铂+贝伐单抗紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3小时卡铂AUC5-7静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共6疗程2.静脉化疗方案（1）经典3周疗方案经典TC3周疗方案注意事项紫杉醇剂量为175mg/m2而不是135卡铂剂量2014NCCN推荐AUC5-7.5，2015NCCN推荐AUC5-6用药顺序一定是先用紫杉醇后用卡铂，一般一天打完，如不能耐受可第一天紫杉醇，第二天卡铂需严格规范预处理，预防紫杉醇过敏紫杉醇80mg/m2静脉滴注＞1小时第1，8，15天各一次卡铂AUC6静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共6疗程2.静脉化疗方案（2）剂量密集型紫杉醇周疗方案总结周疗比三周疗延长了晚期上皮性卵巢癌的长期PFS和OS周疗和三周疗对透明细胞癌和粘液性癌疗效均不佳对JGOG3016的讨论周疗比三周疗延长了晚期上皮性卵巢癌的长期PFS和OS周疗和三周疗均对透明细胞癌和粘液性癌疗效不佳周疗疗效增加与紫杉醇每月总剂量增加有关周疗80X3=240mg/m23周疗180mg/m2周疗增加治疗次数，应用不便，但对于开展门诊化疗的医院来说是个不错的选择紫杉醇60mg/m2静脉滴注1小时卡铂AUC2IV30min每周1次共18周（1类）此方案主要适用于年老及一般状态不良者。2.静脉化疗方案（3）低剂量周疗联合方案LancetOncol2014;15:396–405Carboplatinpluspaclitaxelonceaweekversusevery3weeksinpatientswithadvancedovariancancer(MITO-7):arandomised,multicentre,open-label,phase3trial用法例数PSF周疗紫杉醇60mg/m2卡铂AUC2x1840618.3月三周疗紫杉醇175mg/m2卡铂AUC6x640417.3月MITO-7随机、多中心、非盲三期研究P=0.66LancetOncol,2014;15:396-405周疗三周疗3-4度粒细胞减少42%50%粒细胞减少性发热0.5%3%3-4度血小板减少1%7%周围神经病变6%17%FACT-O/TOI评分P0.0001不良反应多西他赛60-75mg/m2静脉滴注＞1小时卡铂AUC5-6静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共6疗程2.静脉化疗方案（4）多西他赛联合方案SCOTROC研究结论多西他赛方案和TC两方案疗效相当含多西紫杉醇方案血液学毒性较