慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展-

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与进展四川大学华西医院唐红教授主要内容•慢性丙肝抗病毒治疗的现状•慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望慢性丙肝是可以临床治愈的疾病主要目标=“治愈”无病毒1无症状阻止疾病进展（坏死/纤维化）次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.治疗对象•只要确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。•最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗（需用PEG-IFN）《中国丙肝防治指南》目前临床治疗丙肝的药物•干扰素–普通干扰素（IFN）–聚乙二醇化干扰素•聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)•聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)•利巴韦林联合治疗优于单药治疗PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或IFNα治疗药物选择PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案《中国丙肝防治指南》各种治疗应答的定义RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR（早期病毒学应答，12周）、治疗结束时病毒学应答（EOT）在治疗结束时检测不出HCVRNA持续性病毒学应答（SVR）在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出HCVRNA反跳在治疗期间检测不出HCVRNA，但是后来又检测出HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA阴性，但是在随访期HCVRNA阳性生化应答血清ALT恢复正常组织学应答随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.IFN24周8%-12%PEGIFN48周39%-42%IFN48周15%-22%IFN/RBV48周41%-44%PEGIFN/RBV888原则72%PEGIFN+RBV61%-66%PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案丙肝临床研究进展基因1型患者需要治疗48周29%41%0204060SVR(%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn=101118250271HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346LD=利巴韦林800mg/天;SD=利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180g+利巴韦林1000–1200mg/天治疗48周是最优化的方案基因2/3型患者需要治疗24周84%79%81%80%n=9614499153HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR(%)80100LD=利巴韦林800mg/天;SD=利巴韦林1000–1200mg/天基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效86%(n=390)75%(n=184)SVR“完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)独特的治疗12周时疗效预测所有患者*(n=453)阴性预测值=97%*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答*（EVR）Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo治疗12周时的预测结论•12周时的早期病毒学应答科研预测SVR•如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR75%•基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周HCV基因2/3型治疗48周或RGT停药或对治疗重新评估HCVRNA转阴或下降2log下降2log第12周定量HCVRNA检测聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA检测各国指南推荐标准疗程方案HCV基因型利巴韦林——不可缺少的关键用药派罗欣®联合治疗方案—利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2002;347:975患者比例(%)0102030405060708090100n=224453224453132313SVR复发派罗欣®180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCVRNA为阴性利巴韦林累积暴露剂量和SVR率—完成治疗的基因1型患者010203040506070809097%80-97%60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007利巴韦林累积暴露剂量P=0.0006慢性丙型肝炎抗病毒治疗——利巴韦林临床用药关键起始足量争取保量全程使用小幅度减量主要内容•慢性丙肝抗病毒治疗的现状•慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望RGT个体化治疗策略RGT-ResponseGuideTherapy应答指导的治疗----对已经开始干扰素抗病毒治疗的患者进行评价和管理患者的个体差异需要个体化的治疗方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：•基因型•病毒载量治疗因素：•药物类型•患者依从性•不良反应处理宿主因素：•应答情况应答快慢应答程度•身体状况肥胖肝硬化合并症•其他…治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答治疗过程中病毒学应答情况证实了个体差异存在时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)CEVRHCVRNA下降值(IU/mL)2log10PEVR无应答24Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者cEVR患者缓慢病毒应答患者无EVR应答患者复发SVRHCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高个体差异直接影响治疗效果RGT个体化治疗策略的意义是……∵SVR是我们追求的治疗目标∵早期应答模式可以预测SVR∵固定疗程是导致复发的原因之一HCVRNA病毒基因型治疗应答的病毒预测因素基线治疗节点快速病毒学应答RVR完全早期病毒学应答cEVR部分早期病毒学应答pEVR其它：第2周第4周第24周RGT个体化策略——基因1型基因1型——12周HCVRNA转阴的意义MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)010203040506070RVR8068cEVR8790100基因1型——12周HCVRNA转阴的意义12周内HCVRNA转阴(RVR和cEVR)是获得SVR可靠的预测因子MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)010203040506070RVR8068cEVR87901001、选择合适药物2、保证用药剂量3、维持足够疗程怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？RGT个体化策略管理:基因1型RGT个体化策略管理——基因1型pEVR/延迟应答患者12周HCVRNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降2.0log，但仍为(+)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.SVR率如何提高基因1型pEVR患者的SVR率复发率升高导致SVR率降低应对策略—延长疗程将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韦林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR无应答周Bergetal.仅有基因1型利巴韦林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韦林800mg随机分组1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract3903125pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCVRNA下降2log10，但HCVRNA水平50IU/mL25164646SVR(%)16%44%0102030405060708090100TeraVic-4利巴韦林800mg/天33%46%Bergetal利巴韦林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韦林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390结果基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率*包括少量基因4型患者(10%)48周32%18%Ferencietal.*RBV1000/1200mg/天复发率(%)010203040506070809010072周n=17015410199856229%21%Bergetal.RBV800mg/天48%26%TeraVic-4RBV800mg/天基因1型pEVR患者延长疗程能明显降低复发率1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390RGT个体化策略管理——基因1型无应答患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周时HCVRNA(—)12周时HCVRNA下降2.0logpEVR无RVR，12周时HCVRNA下降