药物化学重点内容

1一、药物构效关系1、地西泮（苯二氮䓬类催眠镇静药）的构效关系2、盐酸普鲁卡因（苯甲酸酯类局部麻醉药）的构效关系3、硝苯地平（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）的构效关系24、环丙沙星（喹诺酮类抗菌药）的构效关系二、重点药物要点第四章、中枢神经系统药物1、催眠镇静药：⑴.巴比妥类：异戊巴比妥；⑵.苯二氮卓类：地西泮；⑶.非苯二氮卓类GABAA受体激动剂：酒石酸唑吡坦。催眠镇静药结构分类及代表药物（只看这两类）分类代表药物苯二氮卓类地西泮巴比妥类异戊巴比妥（1）地西泮：苯二氮䓬类理化性质：1、遇酸或碱放置或受热易水解开环，1,2位内酰胺和4,5亚胺结构均可开环；4,5位在中性和碱性条件下环合，4,5位开环为可逆水解，不影响生物利用度。2、生物碱（叔胺结构）的一般反应。如：与碘化铋钾试液反应，产生橙红色沉淀主要代谢途径及代谢产物名称：在肝脏代谢，代谢途径为去N-甲基，C3位上羟基化，代谢产物仍有活性。与葡萄糖醛酸结合排出。3作用机制：GABAA受体激动剂。临床用途：催眠镇静药2、抗癫痫药：根据化学结构：酰脲类：苯妥英钠、苯巴比妥；苯并二氮类：地西泮、氯硝西泮；二苯并氮杂类：卡马西平、奥卡西平；GABA衍生物：普洛加胺、加巴喷丁、氨己烯酸；脂肪羧酸类：丙戊酸钠；其他类：托吡酯、拉莫三嗪苯妥英钠：酰脲类临床用途：抗癫痫药物，癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效。卡马西平：二苯并氮杂类临床用途：抗癫痫药物3、抗精神病药：抗精神病药结构分类及代表药物分类代表药物三环类吩噻嗪类盐酸氯丙嗪噻吨类（硫杂蒽）氯普噻吨二苯(并)二氮卓类氯氮平丁酰苯类氟哌啶醇取代苯甲酰胺类舒必利分析吩噻嗪类药物的化学稳定性。吩噻嗪母核环中S和N都是良好的电子给予体，易氧化。该类药物在空气中放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子对氧化有催化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏；遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。（2）盐酸氯丙嗪：吩噻嗪类理化性质：(1)酸性：水溶液显酸性反应(2)稳定性：①易氧化，在空气中或日光中放置渐变色(红棕色，日光及重金属离子对氧化有催化作用），氧化产物复杂②遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。部分患者用药后，4在强烈日光下照射下会发生严重的光化毒反应。③氯丙嗪注射剂在日光作用下引起的氧化变质反应可使注射液pH下降；生产时需采用防氧化措施，如加入氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素Ｃ等抗氧剂。(3)与氧化剂反应：NSORHO+NSROONSR体内代谢：1.代谢特点①口服,吸收的规律性不强，个体差异大；②肝脏中代谢,微粒体药物代谢酶氧化；③体内代谢复杂，可检测有100多种，尿中存在20多种代谢物。2．主要代谢途径有5个：①N-氧化；②硫原子氧化；③苯环羟基化；④侧链去N-甲基；⑤侧链的氧化；（氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄）临床用途：抗精神病药作用机制：与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。4、抗抑郁药：抗抑郁药按作用机制分类及各结构举一代表药物分类代表药物单胺氧化酶(MAO)抑制剂吗氯贝胺5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂氟西汀去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂丙米嗪5、镇痛药：吗啡：盐酸吗啡（酚羟基和叔胺基使得其为酸碱两性）；半合成衍生物：纳洛酮、纳曲酮（吗啡17位结构改造，完全拮抗剂。）吗啡：理化性质：1.吗啡为酸碱两性分子，有酚羟基和胺基。2.在酸性水溶液中稳定，中性和碱性中容易分解。3.吗啡及盐类具有还原性，在光照下能被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）；4.吗啡在酸性溶液中加热，可脱水进行分子重拍，生成阿扑吗啡。其他：吗啡改造后得到完全阿片受体拮抗剂：纳洛酮吗啡的构效关系：①镇痛基本结构是有一个平坦的芳环结构（A环）和哌啶或类似哌啶（D环）的空间结构。②3位上的酚羟基必须是游离的，若被酯化或醚化，其镇痛和成瘾效果下降。合成镇痛药：合成类镇痛药结构分类及各结构举一代表药物。与吗啡有什么共同结构特点?分类代表药物吗啡喃类左啡诺苯并吗喃类喷他佐辛哌啶类哌替啶氨基酮类美沙酮与吗啡的共同结构特点：都具有结构A环（苯环）与D环（哌啶环）。本品+硝酸红色（鉴别）本品+三氯化铁稳定的红色5吗啡类镇痛药具有的共同结构特征是什么。答：共同结构特征是：分子中有一平坦的芳环结构，有一个叔氮原子碱性中心与平坦结构在一个面面，含有哌啶或类似哌啶的空间结构。（共同特征是有A环（苯环）与D环（哌啶环））吗啡具酸、碱两性与结构中那些功能团有关？答：吗啡具有酸性是由于3-酚羟基的作用，具有碱性是由于17-叔胺的作用。（3）盐酸美沙酮:开链氨基酮类NO.HCl为什么开链的酮类（如美沙酮）会与吗啡具有一样的镇痛作用？（说明美沙酮与吗啡构象相似之处）吗啡类镇痛药的基本特征是拥有A环（苯环）与D环（哌啶环），美沙酮中含有两个苯环，同时由于羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用可使之与哌啶构象相似，可以看作是开环的哌啶类化合物（即含氮D环结构），拥有镇痛药的基本特征，故有镇痛作用。作用机制：阿片受体激动剂临床应用：用作镇痛药。第五章、外周神经系统药物1、拟胆碱药：胆碱受体激动剂：氯贝胆碱（作用于M胆碱受体）；乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂（抑制AChE）：溴新斯的明乙酰胆碱的合成：丝氨酸脱酸，季铵化，酯化→乙酰胆碱（4）溴新斯的明：无结构类型作用机制：可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂临床应用:用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。2、抗胆碱药：1、M受体拮抗剂：硫酸阿托品；2、N受体拮抗剂：氯琥珀胆碱硫酸阿托品：M受体拮抗剂6理化性质：1、酸碱性：水溶液呈中性反应。阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色。2、稳定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定；碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸；不可与碱性药物(如硼砂)合用；硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定。3、特征反应：Vitali反应（莨菪酸的特异反应）阿托品用发烟硝酸加热，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加KOH，初现深紫色，后转暗红色，最后颜色消失氧化：将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。叔胺：显生物碱显色反应及沉淀反应阿托品与东崀菪碱、山崀菪碱化学结构有什么区别？阿托品东崀菪碱山崀菪碱东崀菪碱在6、7位上多了环氧桥，脂溶性增加；山崀菪碱在6位上多了一个羟基，水溶性增加。PS：东莨菪碱作用与阿托品相似，因易于通过血脑屏障和和胎盘，与阿托品不同之处是对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药。对中枢作用的影响：（1）.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。（2）.中枢作用由强至弱:东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱(6,7-环氧)(无6,7-环氧无6-OH)(6,7-环氧α-OH)(6-OH)（3）.季铵化→无CNS作用→用作解痉药(丁溴东莨菪碱)苯磺顺阿曲库铵：N受体拮抗剂临床用途：肌肉松弛药3、肾上腺素受体激动剂：肾上腺素肾上腺素称为工具药，有去甲肾上腺素，肾上腺素，异丙肾上腺素，由于氮上的取代基不同，应用于不同的受体，当取代基越来越大，会作用于β2受体（5）肾上腺素：拟肾上腺素药物无结构类型OHOONOHOONOOHOONHO7理化性质：1.酸碱性:无机强酸或强碱中易溶，氨溶液或碳酸钠溶液中不溶，饱和水溶液呈弱碱性反应2.稳定性：易氧化：肾上腺素有领苯二酚结构，遇空气中的氧或其他若氧化剂，日光、热及微量金属离子均能使其氧化变质，生成红色的肾上腺素洪，继续聚合成棕色多聚体。3.消旋化：结构上有手性碳，可发生消旋化。①R构型肾上腺素为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2；②左旋肾上腺素为水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低；③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快。故：注射剂应注意控制pH4.不可口服:被胃酸分解。作用机制（靶点）：α受体和β受体临床应用：用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救麻黄碱与肾上腺素的比较：麻黄碱的化学结构：有2个手性碳原子，有4个光学异构体。与肾上腺素作用的比较：（1）苯环上不带有酚羟基:不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物）。（2）α-碳上带有一个甲基:不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加。4、组胺H1受体拮抗剂：1.乙二胺类：曲吡那敏；2.氨基醚类：苯海拉明；3.丙胺类:马来酸氯苯那敏；4.三环类:盐酸赛庚啶，氯雷他定；5.哌嗪类：盐酸西替利嗪；6.哌啶类:阿司咪唑。H1受体拮抗剂分为几类，各举一代表药物。答：目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类（6）马来酸氯苯那敏:丙胺类扑尔敏(药用外消旋体)作用靶点：H1受体临床应用；抗过敏药物5.局部麻醉药：1.酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因；2.酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因；3.氨基酮类:盐酸达克罗宁，其他:氨基醚类，氨基甲酸酯类，脒类。HNOH亲脂性芳环部分NNArAr'ArONArCArN乙二胺类、哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类结构类型代表药物乙二胺类曲吡那敏哌嗪类西替利嗪氨基醚类苯海拉明丙胺类氯苯那敏三环类赛庚啶哌啶类阿司咪唑8局部麻醉药结构类型及构效关系。结构类型代表药物芳香酸酯类普鲁卡因酰胺类利多卡因构效关系：在首页（7）盐酸普鲁卡因：苯甲酸酯类理化性质：1、芳伯胺基特性：在酸性条件下与亚硝酸钠和β-萘酚发生重氮耦合；具有还原性易被氧化变色，在空气中稳定，对光敏感。PH及温度升高，紫外线，重金属离子都可加速氧化。2、酯键：水解。稳定PH3-3.5，当PH≤2.5或PH≥4时，水解加快。3、叔胺：生物碱沉淀反应。4、鉴别反应：芳伯氨基:①氧化变色②重氮偶合反应③碱性叔胺:生物碱沉淀反应5、盐酸普鲁卡因在碱性情况下，会游离出普鲁卡因沉淀；在碱性加热条件下，会发生酯水解主要发生水解代谢：酯水解→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇。对氨基苯甲酸引起过敏反应的主要原因。临床应用：用作局部麻醉药。不用于粘膜麻醉(表面麻醉)。比较普鲁卡因和利多卡因的结构，说明其作用的差异。普鲁卡因：利多卡因：作用的差异：稳定性:利多卡因酰胺键普鲁卡因酯键利多卡因酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻，在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢。因此，作用强，毒性也大。(LidocaineProcaine)PS：利多卡因是治疗心律失常的首选药物。第六章、循环系统药物1、肾上腺素能β受体阻滞剂：使受体兴奋:β1-受体—心脏兴奋；β2-受体—血管舒张、支气管舒张。拮抗:β1-受体—心脏抑制；β2-受体—血管收缩、支气管收缩。（8）盐酸普萘洛尔：芳氧丙醇胺类β受体拮抗剂的模式药物作用机制：非选择性β受体阻断剂临床用途：用于心绞痛、早博(心律失常)、高血压。H2NOONH2NOONHNON92、钙通道阻滞剂：1.选择性钙通道阻滞剂：①二氢吡啶类:硝苯地平；②苯烷胺类:维拉帕米；③苯并硫氮卓类:地尔硫卓。2.非选择性钙通道阻滞剂：④氟桂利嗪类；⑤普尼拉明类:钙通道阻滞剂的结构类型各举一代表药物。大类小类代表药物选择性钙通道阻滞剂1,4二氢吡啶类硝苯地平苯烷胺类维拉帕米苯并硫氮类地尔硫钙通道阻滞剂的构效关系：在首页（9）硝苯地平——二氢吡啶类作用机制：钙通道阻滞剂临床用途：抗高血压药（10）盐酸胺碘酮：苯并二氢呋喃类理化性质：1、稳定性：固体稳定避光(存在大共轭体系)，水溶液不稳定,但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好2、鉴别反应：含羰基:与2,4-二硝基苯肼→黄色的苯腙沉淀；含碘原子:在硫酸中→温热、分解、氧化→紫色碘蒸汽↑代谢:口服吸收慢，生物利用度低，起效极慢。一般在一周左右才起效，半衰期长，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官内。主要代谢产物:N-去乙基(有活性)临床应用：抗心律失常药作用机制：钾通道阻滞剂4、血管紧张素转化酶和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（11）卡托普利无结构类型理化性质：1、酸性：具有酸性，羧酸的pKa3.7，巯基pKa9.