欧盟GMP法规更新

ISPEChinaAnnualSpringConference2015Beijing,China欧盟GMP法规更新RDrVeeREVITHIF.HOFFMANN–LAROCHELtdPTQG–ExternalRelationsEuropeApril2015•历史:欧盟法规历史•欧盟关于GMP和进口原料药的法规•欧洲药品管理局•近期欧盟GMP变更2概述43slides欧盟多元化的28个成员国2015年TheEuropeanflagTheEuropeananthemEuropeDay,9MayThemotto:Unitedindiversity328个成员国5亿8百万人口4CROATIAjoinedEUasthe28thM-Sin1July2013Greece/ELLAS,mycountry,wherePrincessEuropewaskidnappedbyZeustransformedtoabullandtakenfromPhoenice(nowLebanon)toCreteMemberstatesoftheEuropeanUnionCandidateandpotentialcandidatecountries欧盟人口单位:百万，20145081360127143318EUChinaJapanRussiaUnitedStates1240India欧洲法规架构欧盟是一个经济政治联合结盟，按照1993年的马斯垂克条约和2009年的里斯本条约最后一个成员国是2013年加入的克罗地亚欧盟有7个机构:•欧洲议会•欧洲联盟理事会•欧盟委员会•欧洲理事会•欧洲中央银行•欧盟法院•欧洲审计院6欧洲法规架构法规主要法律，所有成员国都要遵守指令定义目标各个成员国要定义自己的合规法律，他们需要“和谐一致”指导方针不是法律必须，但推荐执行7原则具体指导方针PartIGMP药品PartIIGMP活性物质补充审查指南Annexes1to19ofECGMPGuidePartIII:GMP相关材料收集，解释法规要求GMP欧洲法规架构8指令2001/83&82制造业和批发授权指令2003/94/EC&91/412/EECECGMP指南的基本要求成品原料药欧洲法规架构指令下达了3种授权9•上市许可持证人必须在欧盟•可以是欧盟或者某个国家•Nationalauthorisationsmustusemutualrecognitionofassessmentifmarketedinmorethan1MemberState某个国家的上市许可证如果要在超过一个成员国上市，需要达成互相认可上市许可•生产许可证由国家NCA颁发•从欧盟以外的国家进口视为生产活动，要有生产和进口许可证•国家认证被所有成员国认可生产和进口许可•国家认证被所有成员国互相认可批发销售授权合规责任:上市许可证持有人•其中包括:–要保证产品符合上市许可（标准，方法，批准的生产厂家）生产和进口许可证持有人•其中包括:–符合生产和进口许可/GMP的要求–只用符合GMP生产环境所生产出来的原料药10欧洲法规架构欧洲药品管理局(EMA)，一个1995年通过欧盟法规规章成立的“虚拟机构”•运用欧盟/欧洲经济区现有科学资源:–通过中央程序，对通过/修改上市许可表达观点–对相关的事物表达科学观点–协调欧盟成员国–为申请者提供指导•有7个科学委员会：–CHMP,CVMP,COMP,PDCO,PRAC,HMPC,CAT11工作团体BWP(生物制药)GMDPIWG审计管理委员会COMP(婴儿)HMPC(草药)欧盟PAT小组EMAS架构QWP(质量)OBSERVERS:EDQM,MRApartners,EUCandidatecountries,USFDAetc.PDCO(儿科)PRAC药物警戒人用产品兽药产品CAT(advancedtherapy)SWP(安全)GCPIWG临床GVPIWGPharmacov.Ins7个委员会欧洲药品管理局和它的欧洲伙伴欧盟委员会:推荐立法，批准中央上市许可欧洲议会:为立法投票欧洲理事会关于药品和医疗产品的质量官方药物控制实验室(OMCL)网络认证方案欧洲药典28个成员国有40多个国家主管机构评审的上市许可4000多个欧洲专家GMP领域大约有60个国家主管机构（德国有16个）。一些机构既负责人用药也负责兽用药,一些机构责只负责人用药或者只负责兽用药.有时GMP审计官在这些当地机构外面办公.13欧洲药品管理局和GMP审计欧洲药品管理局没有审计官,审计官来自国家主管机构欧洲药品管理局协调审计中央授权产品上市前审计和以后的常规审计在欧盟国家的工厂在本国管理下,因此协调审计只是为在欧盟外的工厂对于中央授权的恶产品,其质量问题也有欧洲药品管理局来协调调查欧洲药品管理局越来越多的参与更多的协调,特别是当事件影响联盟时(如药品缺货)14成员国责任•通过不断的审计保证符合合规•互相认可其他成员国的审计报告和结果•在数据库里介绍共享信息•在联盟内必须承担便已编译和交换信息的责任•下列情况下,成员国担当监督授权:–授权生产(当工厂在欧盟内)–授权进口商从第三方国家进口的生产许可–颁发药品和原料药的GMP证书–批次放行后的经销处,他们是官方代表GMP审计机构15•处理怀疑的质量问题,发布警讯.•处理GMP不合规•审计程序•工厂生产许可/GMP证书和审计报告的格式•交换交流信息流程•审计官的培训和认证•原料药的审计启动•中央审计的程序•第三方国家GMP的核实•风险管理为基础的审计计划•GMP审计的质量体系LegalbasisArt.3(1)Directive2003/94GMP审计机构:程序编译()16EudraGMDP数据库生产和物流良好规范GMP证书(v1)生产许可(v1)搜索能力事件警讯能力第三方国家审计计划(v3)•1streleaseApril2007(v1).v2releaseJuly2009.•Limitedpublicaccessphasedinfrom2009-2011.•AccessbyMRApartnersandotherregulatoryagenciesinprogress•DevelopedandmaintainedbyEMA问题工厂的信息(v4)联系其他联盟的数据库，如EudraCTGMP不合规(v2)2011年成立,部分发布,合规和不合规工厂的信息17批发授权和GDP证书互相认可协议欧盟和第三方国家•关贸协议,包括认可相等的制药方面的GMP标准–避免重复的GMP审计–基于交换GMP证书,教授审计结果•范围根据具体的协议而定澳大利亚新西兰瑞士加拿大日本和以色列正在谈判加强协议,以完全一样的标准为基础.18欧盟和第三方的国际生产商•进口商负责保证供应商达到GMP的同样标准–供应商资质–合同协议–审计•监管机构负责核实GMP的同样标准–监督进口商–审计工厂•或许会授权给另外一个主管单位,但会在一定条件下,而且一定通过EMA协调的中央授权产品–MRA合作伙伴的GMP证书•或许会有不止一个监管机构19监督API生产厂家•主要责任在于API的使用者–需要所有授权上市市场的QP(质量授权人)•国家机构审计:–提出申请时–当有可疑的不合规情况•联盟程序编译中,定义风险管理模式的审计程序–对生物制品和无菌产品的日常审计20欧盟关于GMP法规和指南的修订程序(usuallytakesabout2yearsforadocument)欧盟委员会批准发布草稿征询意见稿发布3-6个月IWG评估,和其他WG讨论,和行业开会探讨21将修订要求发给EMA审计官WG概念稿发布/评论和其他WG讨论草稿,如质量,安全,生物制剂,批准发送给欧盟IWG同意新草稿欧盟委员会进行最后的法规评估欧盟委员会发布新的要求比较GMPs&GDPsinEU/EEAandPIC/SGΜPsinΕU3部分和19附录PARTΙMPs基本要求PARTΙΙAPIs基本要求PARTΙΙΙGMP相关指导&19个GMPs附录(18空白)&GDPsinEUGΜPsinPIC/S(PE009-11):PARTΙMPs基本要求PARTAPIs基本要求I没有第3部19个GMP附录(16和18空白)&GDPsinPIC/S22欧盟GMPPARTΙMPs基本要求(9章节)23CHAPTERTITLEDATEofissueinEU发布日期1制药质量体系31-1-20132人员16-2-20143厂房设施与设备1-3-20154文件30-6-20115生产1-3-20156质量控制1-10-20147外包活动31-1-20138投诉和产品召回1-3-20159内审1998蓝色–最新修订绿色–在修订中欧盟GMPPARTΙΙAPIs基本要求(July2010)和ICHQ7一致PARTΙΙΙGMP相关指导文件1.工厂主文件(November2010)2.Q9质量风险管理(31-1-2011)3.Q10QS制药指南(31-1-2011)4.MRA批认证(31-1-2011)5.对出口到欧盟的API的“书面确认”格式(2-7-2013)6.在共享设施时,建立以健康为基础的风险评估/识别指南(1-6-2015)7.正式的风险评估指南确定适当的供人类使用的GMP的药用辅料产品(21-3-2016)24欧盟GMPGMP附录(19,一个空白)25ANNEXNr附录编号TITLE文件名DATEoflatestversion最新版本日期1无菌产品的生产1-3-20092生物制剂API的生产31-1-20133放射药剂的生产1-3-20094兽用药的生产(不是兽医免疫学药品)19985兽医免疫学药品的生产31-7-20106药用气体的生产31-7-20107草本药品的生产1-9-20098原料和包装材料取样19989乳膏,液体和软膏的生产199810气雾剂加压MD气溶胶的生产1998蓝色–最新修订绿色–在修订中欧盟GMPGMP附录26ANNEXNr附录编号TITLE文件名DATEoflatestversion最新版本日期11计算机系统30-6-201112药品生产中使用电离辐射199813临床实验药品的生产31-7-201014生产使用血液血浆30-11-201115认证和验证1-10-201516质量专员(QP)认证/批放行2002(修订中)17参数放行2002(修订中)18-19参考和留样1-6-2006蓝色–最新修订绿色–在修订中•防动标签•唯一性标示安全设施(可能在2017年)•批发商/经销商和API代理商的GDP(良好经销规范)•药品GDP修订良好经销规范•从三方国家进口的新法规•在欧盟数据库里注册欧盟生产商,进口商和经销商•书面QP声明符合GMP和GDP要求•辅料的要求原料和辅料的新要求药品进口的法规强化•附录16的修订(从2015年底开始执行)网上销售•在具体限制下允许(成员国自行选择)在2011，欧盟关于伪造药品的指令27从第三方国家进口的API)41个国家,大约1600个API生产厂.80%的出口来自:印度,美国和中国.(信息来自MHRA在欧盟的调研)0100200300400500600No.ASsitesSourcecountryINDCHNUSAJPNCHEKORMEXISRBRACANTWATURARGZAFMYS29FMD主要变更(第46b条款)欧盟如何进口API?*第三方国家(在111b名单上)没有进口API的限制第三方国家(不在111B名单上)出口国家的书面确认或在例外情况下*有效期内欧盟的认证的GMP证书*为获得特别产品等效名单国家API工厂(April2015)•瑞士是•澳大利亚是•日本是•美国是•巴西评估在进行中•新西兰评估在进行中•韩国评估在进行中•以色列评估暂停/讨论•新加坡评估暂停新加坡法规提供的是非强制性GMP认证.在商谈.目前新加坡签发书面确认30欧盟进口API执行欧盟关于伪造药品的指令:目前为止对GMPGDP的影响在欧盟数据库里注册欧盟生产商,进口商和经销商,