质子泵抑制剂的合理使用

质子泵抑制剂的合理使用苏北人民医院邵建屏2014.4仪征苏北人民医院内容质子泵抑制剂简介1质子泵抑制剂的药物相互作用2质子泵抑制剂的不良反应3质子泵抑制剂的合理使用4苏北人民医院一、质子泵抑制剂简介苏北人民医院质子泵抑制剂（proton-pumpinhibitons,PPIs）是胃酸分泌的高特异性抑制剂，它通过不可逆地与H+/K+-ATP酶(壁细胞泌酸所需的一种酶)结合，抑制基础胃酸和刺激后的胃酸分泌，这种抑制作用有剂量依赖性及持续性。由于PPI作用于胃酸分泌循环的中末阶段，所以它们几乎可以完全抑制胃酸的分泌。PPIs具有起效快、抑酸作用强、作用维持时间长、毒性低等优点，成为全球最常用的处方药和非处方药之一，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。概念苏北人民医院第二代新药奥美拉唑1988(注射、口服)兰索拉唑(注射、口服)泮托拉唑(注射、口服)雷贝拉唑(口服)埃索美拉唑(注射、口服）莱米诺拉唑艾普拉唑(上市)替那拉唑二硫拉唑泰妥拉唑第一代质子泵抑制剂品种苏北人民医院质子泵抑制剂适应症胃食管返流病消化性溃疡（胃溃疡和十二指肠溃疡）根除幽门螺杆菌上消化道出血卓-艾综合征应激性溃疡预防全身麻醉时及衰弱昏迷患者发生的酸吸入其他慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同均与胃酸相关苏北人民医院质子泵抑制剂药代动力学PPIs为前体药，呈弱碱性，从小肠吸收入血进入壁细胞，在壁细胞酸性环境中活化，活性代谢产物同H+/K+-ATP酶结合，阻止胃酸释放。主要在肝脏代谢（雷贝拉唑除外），经肾清除（兰索拉唑除外）口服吸收迅速，达峰时间2-4h起效时间：雷贝拉唑兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑血浆清除半衰期:1~2h生物利用度:50%-80%蛋白结合率:95%-97%苏北人民医院不同药物的抑酸能力抑制胃酸H2受体拮抗剂胃内PH﹥4时间为4h胃内PH﹥4时间为8h质子泵抑制剂胃内PH﹥4时间为18hPPIs服药一周均可抑制24h胃酸量的90%抗酸药苏北人民医院质子泵抑制剂夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂的患者在夜间（22∶00pm～06∶00am）胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象NAB治疗对策可根据不同疾病的pH值,①选择PPI睡前加服H2-RA，②增加PPI剂量,每日2次服用，时间在早餐和晚餐前，因PPIs只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应，③选用第二代PPI。第一代PPI，夜间酸高峰症状较多见，也较严重。苏北人民医院二、质子泵抑制剂与药物相互作用苏北人民医院使胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收。弱碱性药物（酮康唑、伊曲康唑、吲哚美辛），胃内PH值↑，溶解度↓，吸收↓。弱酸性药物（阿司匹林、地西泮），胃内PH值↑，溶解度↑，吸收↑。对酸不稳定药物，在胃中破坏减少（地高辛水解减慢），药物吸收和血药浓度↑，中毒风险↑。缓、控释制剂受到破坏，使药物溶出增多胃酸有助于铁剂、铋剂、钙盐、VB12吸收，PH值升高吸收减少抑制胃酸分泌影响苏北人民医院PPIs均通过肝脏代谢，主要通过P450同工酶——CYP2C19和CYP3A4代谢，能影响其他经此同工酶代谢的药物，反之酶的诱导剂和抑制剂也会影响PPIs的作用。CYP2C19抑制剂中，PPI效果由强至弱排序依次为:奥美拉唑兰索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷贝拉唑肝药酶P450代谢影响苏北人民医院奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑主要经酶代谢。雷贝拉唑主要经非酶代谢，少量酶代谢。泮托拉唑P450酶影响小理论1、通过细胞液的转硫酶来代谢，与P450酶系的亲和力较低，药物相互作用很少。理论2、同时通过P450酶系第Ⅰ系统和第Ⅱ系统代谢，当与通过P450酶系代谢的其他药物并用时，其代谢途径可立即转移至第Ⅱ系统，因而不宜发生药物相互作用。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型对映体，对P450酶系的抑制作用较奥美拉唑轻，首过代谢率更低，抑酸强、持久，个体差异小PPIs代谢途径苏北人民医院奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代谢比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代谢比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）肾清除（%）72-8013-14809080PPIs代谢途径苏北人民医院氯吡咯雷与PPIs氯吡格雷是前体药物，只有约15%经CYP2C19、CYP3A4代谢为活性物质（85%无活性），发挥抗血小板作用,受PPIs抑制CYP2C19作用，其代谢减慢，从而降低抗血小板活性，心血管事件发生率增加（50%）。奥美拉唑最明显。美国FDA于2009-1-26与2009-11-27曾两次发出警戒，氯吡格雷与PPI存在相互作用2010年3月12日，美国FDA再次向医师、患者以及企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告:抗凝血药氯吡格雷(波立维)具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险苏北人民医院心脏科医师专家共识对于预防阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI最近有研究提示，氯吡格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事件发生率，因此应用时需全面评估受益和风险，个体化决定氯吡格雷联合PPI治疗的使用《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》苏北人民医院他汀类药物与PPIs他汀类药物不良反应：横纹肌溶解、血红蛋白尿、急性肾小管坏死、肾功能衰竭辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，经CYP3A4酶代谢氟伐他汀具水溶性兼脂溶性，受酶影响较小，普伐他汀非酶代谢，血药浓度不受P450酶抑制剂影响PPIs（兰索拉唑、埃索美拉唑）竞争性抑制P3A4酶，升高他汀类药物及其代谢产物的血药浓度，可能发生肌病。苏北人民医院大环内脂抗菌药与PPIs红霉素、克拉霉素为酶抑制剂，与PPIs合用，二者血药浓度均↑，不良反应加大利福平为酶诱导剂，二者合用，使PPIs疗效降低兰索拉唑与克拉霉素，有发生舌炎、口腔炎和舌头发黑的报道苏北人民医院其他药物与PPIs（奥美拉唑）与酶代谢（2C19、3A4）有关的药物：苯二氮卓类（安定）、华法林、丙戊酸、苯妥英、环孢素、那韦类、咪唑类抗真菌药、卡马西平、普萘洛尔、胺碘酮、硝苯地平、西沙比利有报道，合用埃索美拉唑40mg，使癫痫病人血浆苯妥英谷浓度上升13%。奥美拉唑抑制泼尼松转化为活性形式，降低药效注意治疗窗窄的药物，警惕不良反应增加苏北人民医院三、质子泵抑制剂的不良反应苏北人民医院消化：腹痛、胀气、腹泻、便秘、恶心、呕吐、肝功异常神经：头痛、头晕、失眠代谢：VB12缺乏过敏：皮疹、水肿其他：肌痛、乏力、发热--临床用药须知2010年版，药品说明书药物本身不良反应苏北人民医院骨折的风险机制：钙离子吸收障碍引起含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。PPIs的强力抑酸作用，破坏了胃和十二指肠上端的酸性环境，使钙不能离子化而影响吸收。钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。长期服用PPIs增加髋骨及其他部位骨折发生的风险。PPIs增加骨折的风险具有时间—效应和剂量—效应相关性。抑酸的影响苏北人民医院对维生素B12吸收的影响食物中的维生素B12是与蛋白质相结合而存在的,胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离,游离出来后与R蛋白及内因子结合,到达回肠末端被吸收,因此,理论上,抑酸治疗会影响食物中维生素B12的吸收,但实验数据差异较大。有学者认为,在某些特定条件下,如奥美拉唑慢代谢者、幽门螺杆菌(Hp)阳性胃炎伴萎缩者以及长期大剂量服用者,PPI才会对维生素B12吸收产生影响。苏北人民医院感染的风险胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护。PPIs的抑酸作用破坏这一保护机制，可能增加感染的风险。主要集中在胃肠道和呼吸道两个方面，有研究表明长期服用PPIs是肺炎、腹膜炎、耐万古霉素肠球菌定植、念珠菌血症的危险因素。苏北人民医院胃肠道感染主要表现是腹泻PPIs影响机制:1、正常情况下，胃内PH为1~2，足以灭活大部分随食物进入胃内的细菌，阻止它们进入肠道，长期使用PPIs的人群，其胃内PH可达6-7，失去胃酸屏障，导致胃内细菌定值和肠道菌群过度生长。2、在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类增加，这些物质进入肠道，将促进某些细菌的生长，从而改变肠道菌群结构。3、PPIs有延长胃排空时间，降低胃内黏液粘度等作用，可消弱胃肠道的自我保护作用，增加胃肠道感染的可能性。苏北人民医院质子泵抑制剂的不良反应肺部感染（HAP可能）PPIs影响机制抑酸作用引起的胃内pH升高不仅造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流还会继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。除壁细胞以外，H+-K+-ATP酶在呼吸道也有表达，如喉部和肺内的腺体，PPIs对这些腺体的抑制可能也会降低呼吸道局部的非特异性免疫力。苏北人民医院胃息肉的风险任何抑酸药或疾病导致的低胃酸或无胃酸状态均会引起血清胃泌素水平升高，长期应用PPIs的患者也不例外，可能增加胃息肉的发生率。一项研究发现，长期应用PPIs达32个月的231名患者中，7.3%发现了胃体息肉。这一现象被认为是胃黏膜在长期高胃泌素的刺激下发生的一种囊性改变。胃泌素对壁细胞有促生长作用，持续下去，腺囊将进一步增大，并最终发展成为息肉。但是胃息肉的发生率并不高，并且似乎没有癌变倾向。目前没有证据表明高胃泌素血症会增加胃腺癌的发生率。苏北人民医院致癌风险胃癌风险PPIs抑制胃酸，使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为致癌性的N—亚硝基化合物，联用VC或VE，可能限制亚硝酸化合物形成。在HP存在下，奥美拉唑诱导的这些作用最明显。建议PPIs长期治疗前先将HP根除。结直肠癌的风险胃泌素对结肠上皮有促生长作用，因此，生物学上有理由怀疑长期使用PPIs导致的高胃泌素血症将刺激结肠上皮或其干细胞发生点突变、增生或癌变。苏北人民医院萎缩性胃炎的风险几乎所有的慢性胃炎都与H.pylori有关。PPI抑酸作用使得胃体部和胃小凹附近的pH上升，造成更适合H.pylori生存的局部微环境，导致H.pylori从胃窦向胃体迁移并更进一步侵入胃小凹深处。H.pylori的深入侵袭使得它与更多胃黏膜细胞进行接触，加重炎症反应，从而加快萎缩性胃炎发展的进程。只有当H.pylori存在时，长期使用PPI才会引起慢性炎症和萎缩的加剧，而H.pylori阴性患者中未观察到此效应。苏北人民医院第五十五期《药品不良反应信息通报》（2013年8月）警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用打破了长期以来认为PPI是安全的观点在有明确适应症的情况下，服用常规剂量PPI是安全、必要的！不安全因素来自于大剂量、长期使用苏北人民医院四、质子泵抑制剂的合理使用苏北人民医院使用原则能口服给药的不注射给药，特别对住院患者而言。PPI在酸性环境中不稳定，所以口服剂型必须使用肠溶片（胶囊），服用时需注意整片吞服，不应压碎或咀嚼，以防止药物颗粒过早在胃内释放而影响疗效。对不能吞咽的患者压碎给药不可取，埃索美拉唑（微丸工艺）可整片溶于水中，待其自然崩解服用，不可将片压碎。餐前15min~30min为最佳给药时间长期使用可导致钴胺素缺乏，补充VitB12因本药会掩盖胃癌的症状，所以须先排除胃癌，方可给药苏北人民医院PPIs为弱碱性药物，与酸性药物接触不稳定，易分解变色，在Nacl溶液中较葡萄糖溶液中稳定,注射制剂使用专用溶剂或Nacl注射液溶