质子泵抑制剂的合理应用

质子泵抑制剂的合理应用杨志叶2016年10月31日21910年Prof.KSchwarz：“Noacid,noulcer”－无酸无溃疡消化性溃疡认识的第1次飞跃－无酸无溃疡胃粘膜损伤与保护—基础与临床,上海科学技术出版社，20041983年Warren&Marshall：“NoHp,noulcer”－无幽门螺杆菌无溃疡消化性溃疡认识的第2次飞跃－无Hp无溃疡胃粘膜损伤与保护—基础与临床,上海科学技术出版社，2004一、引言3抗酸药物的变革70年代以前：中和胃酸药、抗胆碱药第一次变革：70年代H2RA第二次变革：80年代PPI4不同药物的抑酸能力抗酸药胃内PH大于4时间仅为4小时H2受体拮抗剂胃内PH大于4时间为8小时质子泵抑制剂胃内PH大于4时间为18小时5二、什么是质子泵抑制剂质子泵(protonpump)又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(PPI)能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，使质子泵失活，从而抑制胃酸分泌。是迄今抑酸作用最强的药物。6PPI作用机制7质子泵抑制剂为“前体药”,需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用8三、质子泵抑制剂种类及特点自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。第一代：奥美拉唑1988片剂、注射剂兰索拉唑1991片剂、注射剂泮托拉唑1994片剂、注射剂第二代：雷贝拉唑1997片剂、注射剂埃索美拉唑2000片剂、注射剂莱米诺拉唑2007艾普拉唑20089不同PPI的特点：PPI抑酸作用明显强于H2RA第二代PPI较第一代PPI抑酸、缓解疼痛快，抑酸持续时间长共同特点：①在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触易于破坏，故口服制剂必须外裹保护膜后方可服用；②均从肠道中吸收，与食物同服会影响药物吸收速度；③小肠吸收后在肝内代谢，由尿中排泄。10四、质子泵抑制剂的药理作用------Ｈ＋/Ｋ＋ATP酶抑制剂抑制胃酸抗幽门螺杆菌作用保护胃黏膜11五、如何合理使用PPI？12（一）合理掌握用药指证：1、用于酸相关性疾病胃食管反流病、糜烂性胃炎、胃十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌(Hp)、卓-艾综合征和上消化道出血等。不适于非糜烂性胃炎、功能性消化不良等。13（1）颅脑手术；(2)严重创伤大手术；⑶大面积烧伤；⑷器官移植术后；⑸术后合并休克或持续低血压、严重感染、多器官功能不全、机械通气、重度黄疸、凝血机制障碍、应用免疫抑制剂与胃肠道外营养、高龄或1年内有溃疡病史者。重大手术前预防术后应激性溃疡时，不建议使用PPI注射剂。（术前一周内口服）。经口进食后，不建议继续使用PPI注射剂。2、重大手术后预防上消化道出血一般手术术后无术后禁食者，不预防使用PPI。14器官功能衰竭、大面积脑梗死、脑出血、严重颅脑外伤、严重颅内感染等通过神经内分泌和消化系统的作用，使维持胃十二指肠黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间平衡破坏，导致广泛性黏膜病变，形成溃疡。3、预防危重病患者应激性疡154、与抗生素联用根除Hp四联疗法：PPI+铋剂+二种抗生素，14d；序贯治疗：用于初次治疗失败者。4周后复查。抗生素：阿莫西林1.0bid甲硝唑0.4bid替硝唑0.5bid克拉霉素0.25～0.5bid左氧氟沙星0.2bidPPI对Hp有抑制作用，可能改变了Hp生存的内环境而增强了抗菌药物的杀菌作用。165、预防药物相关胃十二指肠损伤长期服用非甾体抗炎药、抗血小板药、抗凝药等引起的胃十二指肠损伤；化疗所致化学性胃炎等用胃黏膜保护剂和H2RA无效时，可同时应用口服PPI。17上消化道出血急性非静脉曲张性上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血。18以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。内镜检查是病因诊断中的关键19上消化道出血的治疗出血征象监测液体复苏止血措施内镜下止血抑酸药物：静脉使用PPI.20止血凝血与PH相关PH大于7.0血小板凝聚正常PH小于5.4血小板不能聚集PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝块抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡211、用药剂量口服PPI：治疗剂量维持剂量Omeprazole20mgbid20mgqdLansoprazole30mgqd30mgqdPantoprazole40mgqd20mgqdRabeprazole20mgqd10mgqdEsoprazole40mgqd20mgqd静脉推注、滴注qd-bid一般治疗剂量4-6周；维持剂量时间因不同疾病而定。（二）合理掌握用药剂量及方法22不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同酸相关性消化不良——pH312h以上/天十二指溃疡————pH318h以上/天反流性食管炎————pH418h以上/天根除幽门螺杆菌———pH518h以上/天上消化道出血———pH620h以上/天23小时胃内pH4持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%BellNJ,etal.Gut1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内pH4持续时间的关系24夜间酸突破（NAB）夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（22∶00pm～06∶00am）胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象25NAB的可能机制（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。26PPIs只有作用于食物刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs必须在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs时，应每日2次服用，服用时间在早餐和晚餐前27常用PPIs的临床评价2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs进行的头对头系统比较与再评价显示，上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别。各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度291、静脉推注型PPI用专用溶媒溶解后静脉推注，静脉注射型加入0.9%氯化钠100ml单独静脉滴注。不宜加入葡萄糖注射液静脉滴注，不宜与氯化钾等酸性溶液同时滴注，不宜加入过多液体中静脉滴注，免效价降低。（三）合理药物配伍302、PPI与一些药物联用可能因使胃内pH值发生改变，影响其他药物吸收;通过肝药酶P450代谢，可能影响其他药物的代谢等。如氯吡格雷、华法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡马西平、苯妥英钠、酮康唑、伊曲康唑、灰黄霉素、铁剂、维生素B12、头孢泊肟酯、口服避孕药、甲氨蝶呤、茶碱等。需错时使用。（三）合理药物配伍313、氯吡格雷与PPI联用警戒两者均主要通过CYP2C19代谢，PPI会与氯吡格雷的代谢产生竞争，从而减弱其抗血小板作用,增加心血管事件的风险。对CYP2C19抑制作用由强至弱依次为：奥美拉唑兰索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷贝拉唑(最弱)。若仍继续使用氯吡格雷，可通过增加氯吡格雷剂量;或改用影响小的PPI。（三）合理药物配伍32（四）注意PPI的不良反应①胃肠道反应：腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻，②皮肤损害：皮疹、皮肤瘙痒等症状。③神经内分泌系统：多出现头痛、头晕、失眠、疲倦、嗜睡等。④其他：可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。⑤偶有外周神经炎、阳痿、男性乳房女性化等。⑥肾毒性：急性间质性肾炎。⑦肌病与骨折。⑧癌变：长期用药抑制胃酸，可导致胃内细菌过度生长，亚硝酸类物质升高，诱发癌变可能。33质子泵抑制剂的药动学奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979894.8-97.597主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代谢比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代谢比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）肾清除（%）72-8013-1480908034CYP2C19基因多态性对代谢的影响参数奥美拉唑(EMS:PMS)兰索拉唑(EMS:PMS)泮托拉唑(EMS:PMS)雷贝拉唑(EMS:PMS)埃索美拉唑(EMS:PMS)T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8N/ACL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0N/AAUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.235特殊人群的用药选择奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整15mg/日无需调整40mg/日无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用15mg/日严重者慎用40mg/隔日严重者慎用慎用，严重者日剂量20mg36合理预防性使用质子泵抑制剂37预防性注射使用质子泵抑制剂的评价标准38评价标准的依据美国卫生系统药师协会指南（AmericanSocietyofHeaithSystemPharmacists，ASHP）中华医学杂志编辑委员会推荐的防治建议39预防性使用指征具有以下一项危险因素以上者可采取预防：A.呼吸衰竭机械通气超过48hB.凝血机制障碍血小板计数50000或INR1.5C.烧伤面积35%D.器官移植部分肝切除重大复杂困难手术E.多发伤创伤程度16%F.肝功能衰竭G.大面积脑梗脊髓损伤40预防性使用指征或具备以下2项以上潜在因素：A.败血症B.ICU住院时间≥1周C.潜血时间≥6d（大便隐血报告）D.应用大量皮质醇=250mg/d氢化可的松E.长期伴用激素F.长期伴随使用非甾体抗炎药G.1年内有上消化道出血病史41预防性使用指征或者患者长期禁食状态7天(术后短暂禁食不算)42用药时机A术前预防对拟作重大手术的病人估计术后有并发SU可能者可在围手术前一周内应用口服PPI以提高胃pH值B对严重创伤高危人群的预防应在疾病发生后静脉滴注PPI使胃内pH迅速上升至4以上43停药时机患者解除高危因素可以耐受肠道营养即应停用注射用PPI44不合理现象1.用药指征不明确我院慢性脑梗死患者使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡欠合理；“头外伤、枕部头皮血肿”患者预防性使用注射用质子泵抑制剂用药指征不明确。非大面积脑梗死患者，未