帕金森病病例分享-大连市中心医院王翠

帕金森病药物治疗病历分享大连市中心医院神经内科王翠病例计X,女，59岁，退休教师。隐匿发病患者于2003年出现动作慢，双手做事笨拙，无肢体震颤。于2006年1月在当地诊断为帕金森病，开始服用美多巴，剂量由125mg，每日3次，后逐渐自行增加至每日8次。2010年3月23日就诊，除运动症状外尚有明显的情绪低落，睡眠质量差，早醒，夜尿增多。当时查体:表情少，双侧肌张力齿轮样增高，以右侧为重。站立需辅助，行走步伐小，缓慢，双手的快复动作减慢。无明显异动表现。病例总结：运动波动-剂末现象，开期接近3小时。H-Y分级：开期3级，关期4级。诊断：1）帕金森病（少动强直型）2）抑郁状态治疗：给予COMT抑制剂-柯丹，0.1（半片）日3次，与美多巴同服，根据疗效减少美多巴服药1次-2次。病例2011年4月13日复诊：症状明显好转，开期4小时，减少了1次美多巴用药。治疗：金刚烷胺0.1bid，百优解20mgqd,可再继续减少美多巴1次。2011年5月13日复诊：再度好转，开期可达6小时，非运动症状也好转。目前用药：用药药物12345美多巴125125125125125珂丹100100100金刚烷胺100100百优解20结果感受:对于服用左旋多巴类药物有运动波动的PD病人,添加COMT抑制剂可明显改善运动波动。COMT抑制剂的应用可减少左旋多巴类药物的剂量。本例美多巴4片降低为2.5片。7关于帕金森病的背景资料左旋多巴:•左旋多巴的贡献•强直、震颤、少动有效--帕金森病的主要治疗药物•延长病人的寿命•对左旋多巴治疗有限的症状•姿势,言语,忧郁,植物神经,痴呆DefinitionLDtreatmentafterhoneymoon疾病进展(蜜月期过后),左旋多巴治疗疗效衰退,逐渐出现一系列并发症;并发症包括:剂末现象,开关现象,异动症,僵住现象等。•平稳，持续临床反应•运动并发症发生率较低•症状控制时间缩短•运动并发症发生率增加•临床症状控制较差•“开”期时间与运动并发症相关早期PD中期PD晚期PD良好的症状控制运动并发症风险症状控制欠佳随时间变化对左旋多巴的反应10运动波动的病因（Fluctations）胃酸增加、药物及饮食改变黑质神经原贮备多巴胺能力丧失纹状体受体敏感性变化左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量患者年龄症状波动剂末现象（wearing-off）开关现象（on-off）DefinitionofWearing-off目前对2004年的定义认知度较高。12Diagnosisdifficulty不能早期发现剂末现象,影响PD患者的治疗优化。难以实时观察未引起足够重视医生缺少充分认识没有诊断工具患者需要更贴近临床操作的筛查诊断工具,来尽早诊出剂末现象。WO的发生率WO是PD患者常见的并发症;病程增加,出现WO的患者数也增加。Ref:1.TheParkinsonStudyGroup.NEnglJMe.2004.2..HauserRA,etal.MovDisord.2009.3.StacyM,etal.MovDisord.2005.4.AhlskogJE,etal.MovDisord.2001.5.HauserRA,etal.ArchNeurol.20066.ParkinsonStudyGroup.AnnNeurol.1996.受体前机制：存活的黑质多巴胺能神经元减少神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降受体后机制短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动疾病进展剂末现象的发病机制ObesoJA,OlanowW,LevodopamotorcomplicationsinParkinson’sdisease.TrendsNeurosci2000;23NuttJG,StocchiF.Continuousdopamine-receptorstimulationinadvancedParkinson’sdisease.TrendaNeurosci2000;23OlanowWC,SchapiraAHV,Continuousdopamine-receptorstimulationinearlyParkinson’sdisease.TrendaNeurosci2000;23BrotchieJM.Theneuronalmechanismunderlyinglevodopa-induceddyskinesiasinParkion’sdisease.ANNNeurol2000;47CDS理念——持续多巴胺能刺激优化左旋多巴？－增加左旋多巴剂量不能实现CDSAdaptedfromHänninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16):S87左旋多巴/卡比多巴;100/25mg;4次/天,3.5hr给药间隔(n=10)左旋多巴/卡比多巴;150/37.5mg;4次/天,3.5hr给药间隔(n=10)时间(hours)平均血浆左旋多巴浓度(ng/mL)0268101214160500100015002000402468101214160500100015002000优化左旋多巴？－增加左旋多巴给药次数不能实现CDS时间(hours)平均血浆左旋多巴浓度(ng/mL(ng/mL)AdaptedfromHänninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006左旋多巴/卡比多巴;100/25mg;4次/天,3.5hr给药间隔(n=10)左旋多巴/卡比多巴;100/25mg;5次/天,3hr给药间隔(n=10)优化左旋多巴？控释左旋多巴吸收不稳定，未能改善运动并发症Figureadaptedfrom1Kolleretal.Neurology1999;53(5):1012;Stocchi.ExpertOpinPharmacother2006;7(10):1399Plasmalevodopaconcentration(ng/mL)200mgTime(hours)1917151311972000150010005000Trough左旋多巴治疗5年后出现运动并发症的比例比例Treatment25201550ImmediatereleaseControlledrelease1021.820.6p=NSNS=non-significant因为不规律的吸收而导致“开”期延迟L-Dopa更为持续和接近生理特性的释放可产生类似于生理性多巴胺刺激的效果研究表明：多巴胺能药物如果以更持续的方式给药能够逆转已经发生的运动并发症慢性输注阿朴吗啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋多巴诱发的运动并发症一项前瞻性的随机试验证实，与口服标准剂型的左旋多巴相比，皮下持续注射利舒脲能够显著减少“关”期和运动障碍如何做到CDS中国帕金森病治疗指南（第二版）调整蛋白饮食增加复方左旋多巴的次数换用复方左旋多巴控释(C级证据；B级证据)加用COMT抑制剂（A级证据）或MAO-B抑制剂（A级证据；C级证据）症状波动的处理原则加用DR激动剂（B级证据；C级证据）换用复方左旋多巴水溶剂手术治疗（C级证据）优化左旋多巴？加用COMT抑制剂：更有效、持续、平稳的多巴胺能刺激EntacaponeinthetreatmentofParkinson'sdiseaseRandomised,controlledtrialshaveshownthatinpatientswithPDwhohavemotorfluctuations,theadditionoftheCOMT-inhibitorentacaponeresultsinanimprovementinmotorfluctuations,particularlyofthewearing-offtype,withabout1.0-1.7hmoreon-timeandlessoff-timeperday,reducedrequiredlevodopadose,modestimprovementinmotoranddisabilityscores(meantotalunifiedPDratingscale[UPDRS]scoresofabout4.5),andinsomebutnotallstudiesimprovementofhealth-relatedqualityoflife[HRQOL]scores.SchragA.LancetNeurol.2005Jun;4(6):366-70.珂丹的临床疗效：改善震颤并有效改善运动症状PooledUPDRSsubscoresoftremor(UPDRSitem16),静止性震颤(20),姿势性震颤(21)Brooks,2005P0.0500.511.522.533.5左旋多巴/DDCI/恩他卡朋传统左旋多巴/安慰剂基线治疗6个月一项为期六个月的随机,双盲,对照研究NOMECOMT研究发现,与安慰剂组(n=86)相比,加用珂丹后(n=85)患者的UPDRS日常生活能力和运动评分均有改善珂丹的临床疗效：显著延长“开”期并显著改善生活质量在四项研究中均显示”开”期延长与基线时相比,”开”期最多延长1.7小时PDQ-8各项评分均优于对照组其中问题3,6和8改善明显,有显著差异珂丹的临床疗效：剂末现象早期使用，获益更多延迟运动并发症对未治疗的早期患者首选恩托卡朋-左旋多巴-卡比多巴复合制剂有可能预防或延迟运动并发症的发生OlanowCWetl.Neurology,2004,62中国帕金森病治疗指南（第二版）结论COMT抑制剂的应用可减少任何时期左旋多巴类药物的剂量。早期PD病人可以首选复方左旋多巴+COMT；对于服用左旋多巴类药物有运动波动的中期、晚期PD病人,添加COMT抑制剂可明显改善运动波动。谢谢