帕金森病药物治疗进展

帕金森病药物治疗进展长海医院神经内科陶沂锥体外系的解剖(1)•定义:锥体外系是运动系统的一个组成部分,广义的说锥体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。•锥体外系的主要组成部分是基底神经节。•按功能分５部分：纹状体、苍白球外侧部、GPi-SNr复合物、黑质致密部、丘脑底核。锥体外系的解剖(2)尾状核壳核新纹状体苍白球外侧部基底神经节豆状核黑质丘脑底核网状部致密部内侧部GPi-SNr复合物(GPi）（SNr）锥体外系疾病的临床表现•肌张力变化：增强、减低、游走性。•不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、震颤、扭转痉挛等。•肌张力增高－运动减少•肌张力减低－运动增加锥体束与锥体外系损害鉴别锥体束损害锥体外系损害肌张力改变折刀样增高铅管样、齿轮样肌张力分布上肢屈肌、下肢伸肌四肢伸屈肌和躯干屈肌不自主运动无有腱反射亢进正常或轻度增高巴彬斯基征阳性阴性自主运动不能存在或轻度障碍锥体外系的神经递质•1、与基底节功能有关的递质：兴奋性：Glu、Ach抑制性：GABA、DA、5HT•２、PD的发病机制：–黑质变性，黑质内多巴胺能神经元丧失，DA下降。–纹状体内Ach相对增加。中枢多巴胺受体•D1D5受体五个受体亚型•D1受体族:激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、D5(D1B)•D2受体族：与该酶无关D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)•PD病理主要涉及D2受体，即D２受体激动剂有效。但D１受体对D2受体有允许作用，即D2受体功能的表达须有D1受体的激动。多巴胺转运蛋白（DAT）•位于DA能神经元突触前膜•功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。•PD病人早期DAT水平明显降低•意义：１、有助于PD的早期确诊２、有助于PD病因的阐明和预防PD治疗进展史1877年Charcot首先用颠茄1961年Birkmayer静注L-PD1962年Gerstenbrand口服L-PD1967年BirkmayerL-PD+外周脱羧酶抑制剂1974年Calne溴隐亭1975年BrikmayerBAO-B抑制剂1981年Lieberman其他受体激动剂PD分类•原发性：慢性神经系统退行性变•继发性（PD综合征）脑炎、锰、CO、药物、脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化性PD综合征特点：1、无震颤2、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退3、锥体束征4、病程阶梯样进展5、左旋多巴无效PD分类•症状性（PD叠加Syn、异质性系统变性）起病时为明显少动和强直而无震颤;病程进展快;出现基底节以外的神经系统体征;应用左旋多巴疗效短暂或无效。帕金森病诊断标准•１、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势反射减少四个症状和体征中的二个。•２、排除帕金森综合征。•３、必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。修订的帕金森病诊断标准•下列三项以上：１、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤。２、明显的单侧分布起病形式。３、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。４、L－DP治疗两个月内反应良好。（改善25%以上）不支持PD诊断的症状和体征•锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典型的锥体束征。•下运动神经元损害•失用性步态障碍•小脑症状、意向性震颤•凝视麻痹•明显的痴呆伴轻度锥体外系症状•严重的自主神经功能障碍。临床表现(1)1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的震颤为手指呈“搓丸样”。老年患者常无；当行走时、情绪紧张时明显；睡眠时消失，感染和肺炎时消失；对天气变化比较敏感。临床表现(2)2.肌强直（rigidity）：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。•3.运动徐缓（bradykinesia）随意运动缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸,写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难。影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺炎。慌张言语：构音不全、重复言语、口吃等。临床表现(3)4.姿势反射减少走路时双上肢前后摆动的“联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为“慌张步态”。5.其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障碍。少数病人晚期出现痴呆。临床表现(3)•影响因素：1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉较好。2、情绪变化3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等临床前期的依据•1、80％的纹状体DA缺失•2、50％黑质细胞缺失•3、伴发黑质Lewy体变性•4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧）•5、在18F－dopa的PET扫描中发现临床前异常。•6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。•7、病侧基底节区多巴胺D2受体功能上调改良Hoeh-Yahr分级法•0级无体征•1级单侧患病•1.5级单侧患病,并影响到中轴的肌肉•2级双侧患病,无平衡障碍.•2.5级轻度双侧患病,姿势反射稍差,尚能纠正•3级轻至中度双侧患病,姿势不稳,尚能自理•4级重度病残,仍能自己站立或行走•5级不能起床,或生活在轮椅上.一般治疗原则1.鼓励病人多做主动运动，多参加社会活动，以防止过早衰退。2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。3.药物或手术治疗均不能达到根治或延缓疾病进展的目的。4.症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除全部症状和体征,必须长期坚持服药。PD早期的治疗•非药物治疗健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗•神经保护治疗•初发症状的治疗神经保护治疗•多巴胺受体激动剂•谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole）•谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide）•神经营养因子•辅酶Q10•抗氧化剂•单胺氧化酶B型抑制剂•儿茶酚－氧位－甲基转移酶抑制剂神经保护可能机制•抗氧化作用•兴奋性氨基酸抑制剂•钙通道阻断剂•线粒体生物能激动剂•抗炎药•营养作用•抗凋亡•抗蛋白积聚制剂药物治疗原则(1)1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约80％左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少15％～20％为宜。2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。药物治疗原则(2)但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其它抗PD药物。药物治疗原则（3）4.对药物敏感性和副作用的个体差异性较大，需因人而异。5.长期服药，突然停药会导致症状加重，故除发生心肌梗死或出现精神错乱等严重并发症等必须停药外，出现副作用时应逐渐减量。常用药物分类1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）2.多巴胺替代疗法的药物：（1）美多巴（Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼呈4：1比例混合的制型。（2）息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡别多巴（10：1或4：1）的混合剂。（3）水溶型美多巴(弥散型)常用药物分类3.多巴胺受体激动剂：（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭（2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林（Pergolide培高利特）、阿朴吗啡。（3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（Piribedil泰舒达）。（4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。常用药物分类4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。5.抑制多巴胺分解代谢药物：（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline司来吉兰），拉扎贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋（Tolcapone，Tasmar答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。治疗药物作用机制L－多巴多巴胺二羟苯乙酸三甲氧酪胺高香草酸MAOCOMTMAOCOMT苯丙氨酸ＴH治疗药物作用机制1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功能，使多巴胺与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好2.提高脑内DA功能的药物：（1）DA替代药物：（2）促进突触体中的DA释放（3）DA受体激动剂。(4)脑内DA主要代谢酶为单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。抗胆碱能药物（１）1.适应证：早期PD病人评分5至9分的，以震颤为主、年龄在65岁以下。2.对震颤效果较好,对少动作用差。3.注意事项：①前列腺肥大及青光眼者禁用。②70岁以上老年人最好不用。③主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律失常等。抗胆碱能药物（２）常用药物:１.安坦(苯海索):1~2mg,4/日２.苯扎托品:1~2mg,3/日3.丙环定(开马君):5mg,3/日4.比哌立登(安克痉):2mg,3/日金刚烷胺•增加突触前DA合成和释放，减少DA的再摄取，还有抗胆碱作用和拮抗NMDA受体作用。常用量为0.05～0.1g，3/d。•注意事项:①有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁用，高龄患者应适当减少剂量。②副作用为头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。③如服用一周无效应停药，不应盲目加量或长期应用。疗效仅可维持6－12个月。美金刚胺(Memantine)•为金刚烷胺的衍生物,具有促进DA释放、直接和间接地兴奋DA受体，非竞争性NMDA受体拮抗作用。•口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以后每周增加10mg/d。维持量:10mg3/d。左旋多巴类制剂•下列情况首选左旋多巴：1、年龄大于70岁2、如有认知障碍者3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂4、病情严重时5、价格便宜左旋多巴类制剂1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，但对震颤效果不肯定。2.复方左旋多巴制剂:美多巴125：左旋多巴100mg+苄丝肼25mg美多巴250：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg美多巴控释片(HBS)弥散型美多巴(MD):左旋多巴100mg+苄丝肼25mg左旋多巴类制剂•初次口服美多巴1251/2片，3/日。以后每周或每5天增加1/2片，直至最适剂量。平均维持量以左旋多巴300～800mg/d，最大剂量2000mg。分4次服用即早晨、中午、下午四时、晚上服用。左旋多巴类制剂•美多巴(快)治疗的适应证:1.有吞咽困难者2.清晨运动不能3.“开”的延迟4.剂未肌张力障碍5.左旋多巴试验左旋多巴类制剂三种美多巴制剂起效时间的比较:美多巴HBS100~120分钟美多巴标准型30~60分钟美多巴弥散型20~25分钟左旋多巴类制剂息宁片(Sinemet):左旋多巴与卡别多巴(10:1或4:1)的混合剂。有10/100、25/100、25/250三种片剂。帕金宁控释片(SinemetCR):左旋多巴200mg+卡别多巴50mg左旋多巴类制剂缺点•不能直接作用于DA受体•半衰期短，浓度难以保持稳定，对DA受体产生不规则的刺激作用。•长期使用使DA受体的敏感性改变•对受体亚型的刺激作用缺乏选择性•受饮食的影响•可能加重黑质细胞损害左旋多巴类制剂左旋多巴治疗中应注意的问题①左旋多巴制剂治疗的禁忌证：严重失代偿的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者、精神病、青光眼、胃溃疡、体位性低血压、癫痫、心律失常、血液病、己知对本药过敏者、孕妇等忌用此类药物。②周围性副作用：主要为近期的，即胃肠道症状，心血管症状、体位性低血