CRC如何解读临床试验方案

CRC如何解读临床试验方案讲师：时岚时间：2018-4-13201目的123CRC的职责首先要明确CRC在临床试验过程中的职责、地位和作用。临床试验方案的设计其次要了解临床试验方案是如何设计的。如何解读临床试验方案最后要掌握临床试验方案中的关键点、难点和疑点。通过本次学习能够快速阅读并充分理解临床试验方案目录01CRC的职责临床研究协调员（CRC）是指临床研究中，在研究中心负责各项研究工作的组织和协调的专职人员，并在研究者的指导下，根据法规、GCP和方案的要求进行临床研究。除不能直接对患者进行诊断与治疗，CRC的工作范围涉及临床试验的其他各个方面。参与方案的评价4501比如既往一直做呼吸科项目，突然新接手血液科的项目，对于血液科的相关疾病一概不知，读方案吃力，那么如何能够快速的掌握？不领域不同方案特点试验背景，药品的基础知识，比如作用机制，比如临床应用情况。方案设计的目的、原则制定方案主要考量的因素有哪些？具体方案设计中的科学性跟合理性的体现对于方案的重点把握和解析如何快速高效的抓住方案重点方案入选和排除标准，随访流程如何快速理解如果遇到方案没有写到的情况应该如何处理？临床实际操作与方案不一致的地方，如何操作？CRC问卷调查临床试验方案的设计如何解读临床试验方案提问题，反馈意见阅读不同疾病领域的诊疗指南以及不同领域的方案设计指导原则拓展知识面帮助理解方案快速理解方案水平提高质量更好提出问题解决问题目标达成02临床试验方案的设计702按照处理按照研究目的按照研发阶段药物临床药理学研究I期治疗方法探索性临床试验II期疫苗确证性临床试验III期医疗器械上市后研究IV期临床试验分类802分期目的研究内容受试者例数I为Ⅱ期临床试验确定探索剂量范围，确定MTD、DLT，根据药效特点，尽可能地进行药代动力学(PK)和初步评价药效学研究(PD)。安全性耐受性、药代动力学健康志愿者（必要时为患者）不少于20-30例II为Ⅲ期临床试验确定试验药的剂量，疗程和主要评价指标。探索剂量、适应症患者≥100对III通过较大样本量的随机对照试验，根据研究目的验证试验药的有效性和安全性。确证疗效和安全性患者试验组≥300例IV申请人自主进行的应用研究阶段上市后监测患者开放试验2000例临床试验分期902发现临床前研究I期临床IV期临床III期临床II期临床新化合物批准临床批准上市动物试验人体试验(健康受试者或患者)人体试验(患者)人体试验(患者)上市后监测(患者)药理活性剂量毒性剂量生物利用度初始剂量的确定剂量和耐受性研究剂量和药代动力学研究量效关系研究临床剂量探索初步安全性和有效性研究量效关系的确定剂量的确定老年&儿童剂量调整药物相互作用肝肾功能不全患者剂量调整疗效和安全性的确定扩大人群研究药物研发过程1002临床试验分期与类型引自ICHE8指南，临床研究的一搬考虑，1997（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）1102统计分析总结报告计划阶段选择研究者撰写方案试验药物供应伦理委员会批文启动访视撰写及完善方案/病例报告表收集病例报告表试验结束访视数据录入解决数据质疑试验中访视1.目的2.设计3.实施5.报告4.分析临床试验流程1202是临床试验的主要文件是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证是实施GCP的重要环节是伦理审核的重点内容是进行研究、监察、稽查的重要依据临床试验方案的重要性1302设计和分析的科学方法:以合理的科学原则进行设计、操作、分析以达到预期目的。药物系列研究的一个首要逻辑是：先前研究的结果应影响后续研究的计划。研发计划应经常随着研究结果而作适当的改变。受试者保护：在任何临床研究开始之前，其非临床研究或先前临床研究的结果必须足以证明：药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性。代表性（Representativeness）受试对象应按统计学中的样本抽样，应符合总体规律。重复性（Replication）能重复验证，试验结果可靠。合理性（Rationality）试验设计既要符合专业和统计学要求，又要切实可行。随机性（Randomization）试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。临床试验方案设计原则1402临床试验方案的制定与批准由研究者与申办者在临床试验开始前共同讨论制定。由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明版本和日期。报伦理委员会审批后方能实施。1503ICHPublicationCFDAGuidelineClinicalTrialApprovalProtocolIB方案书写流程认真学习药物临床批件MW,STAT,PM,DM,MM,PI,Sponsor仔细阅读临床前研究资料完成试验方案摘要完成试验方案全文确定注册分类及目的查阅国内外相关的参考资料1602试验目的目标人群研究设计治疗方案疗效、安全性评估临床试验方案的结构我国药物临床试验质量管理规范（GCP）第四章第十七条规定临床试验方案应包括的内容，其结构包括：（1）标题页（2）摘要（3）目录（大纲）（4）前言（背景资料）（5）试验的目的（6）试验设计（7）受试者的选择和退出（8）受试者的治疗方案（9）疗效评价（10）安全性评价（11）数据收集和统计分析（12）质量控制和保证（13）伦理学保证（14）数据处理和记录的保存（15）总结报告和论文的发表（16）其他补充说明（17）参考文献（18）附件03如何解读临床试验方案1803研究目的主要目的：•1期：探索安全性耐受性，确定DLT、MTD。•2期：通常是比较不同剂量试验品的有效性。•3期：通常评估有效性（说明试验产品主要疗效指标优效/非劣效于对照品）。验证试验药与长春瑞滨+顺铂联用作为一线方案治疗Ⅳ期NSCLC患者优效于单独用长春瑞滨+顺铂化疗方案。•4期：上市后研究。次要目的：•通常是评估安全性。评估试验药与长春瑞滨+顺铂联用作为一线方案治疗Ⅳ期NSCLC患者的安全性。快速掌握临床试验方案的灵魂和要素1903目标人群入选标准、排除标准知情同意书年龄体重伴随疾病控制疾病严重程度治疗情况（单药/附加治疗、初治/复治）瘤种选择肿瘤分期避孕合并用药（允许与禁止的）……逐条理解举例：1.方案明确写明排除活动性病毒感染（HIV）或乙型或丙型病毒性肝炎患者，但是如何定义活动性？是否需要相关证明文件？2.方案明确写明排除无法控制的高血压II级以上的患者，就要明确其定义。2003目标人群退出标准不符合纳入标准而被误纳入发生了某些合并症、并发症或病情恶化，不适宜继续接受试验不遵医嘱，擅自使用了其它治疗以致影响评价研究者认为继续治疗对患者不利（如：怀孕）发生不良事件或严重不良事件，不适宜继续接受试验依从性差，影响疗效和安全性判定患者撤回接受治疗的同意书失访……逐条理解举例：1.方案明确写明入组年龄是小于等于65岁，但是发现一位66岁，需要退出吗？2.使用了违禁用药，是否必须退出？2103研究设计指导方针质量保证细节界定成败01研究类型及设计原理02随机化和设盲03试验步骤及阶段•对所执行的试验的类型或设计（例如：双盲、安慰剂对照、平行设计）和试验的流程图、步骤及阶段的描述。•为尽量减少或避免偏差所采取的措施，包括（例如）随机化、设盲。•一般包括筛选访视、基线访视、治疗访视、试验结束访视、计划外访视。2203研究日程表应只涉及与受试者入选、研究目的及研究终点有关的步骤；明确每个访视点执行的操作程序；每一个检查值是否符合你收集的标准；每一次检查的关键指标的变化情况；每一个AE指标的变化情况。试验流程图2303对照类型常用对照选择安慰剂对照阳性药物对照剂量对照历史对照平行对照交叉对照适应性设计析因设计对照药选择常用盲法选择单盲双盲双盲、双模拟设计对照和盲法的选择取决于试验目的对照设计通常联合随机和盲法对照、盲法设计2403治疗方案用药时间用药剂量给药方式用药周期剂量调整标准补救措施用药配置样品存放延迟给药与饮食相关的规定2503主要疗效终点选择应反映试验药物的作用靶点和治疗特点；因不同专业、不同药物及不同目标适应症而异；需针对试验主要目的制定，且需定义清楚；评估测量方法需适当，不可造成评估偏差；恰当使用替代性终点指标，如PFS、血尿酸值等；使用问卷量表，需经过确效认定。疗效评估牢记疗效评价指标，明确疗效评价的方法与标准举例：主要有效性指标：治疗结束时（第12周）糖化血红蛋白指标（HbA1c）相对基线（0周）的变化值。2603安全性终点：不良事件、实验室检查、体格检查、生命体征、心电图等。不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；评定不良事件与试验药物的关系等。特殊关注的不良事件（AESI）根据试验的目的，选择特殊关注的不良事件。一般按严重不良事件的报告处理。安全性评估AE、SAE的定义，搜集、随访时限；AE评估标准；SAE上报时限、流程、对象。AE描述是否正确？例：腹部不适（腹痛？腹胀？）骨髓抑制（白细胞减少？粒细胞减少？血小板减少？）2703其它关注点方案偏离和方案违背方案违背：偏离研究方案，以至于影响受试者的权利、健康甚至人身安全，或影响研究数据的完整性、准确性和可靠性。方案偏离：偏离研究方案，但并未造成严重后果。例如因节假日等原因造成的访视超窗。其严重程度低于方案违背。方案偏离/违背包括但不限于：知情同意过程缺失或疏忽；受试者违背入排标准且未得到豁免批准；不良事件&严重不良事件漏报；药物剂量使用不正确使用了方案里规定的禁用药物；不恰当破盲；样本处理不合规；访视缺失或超窗；2803其它关注点禁忌用药适应症与本试验相同的药物影响疗效的药物与试验药物具有相互作用的药物其他2903其它关注点方案的一致性流程图中检测项目与入排标准的一致性，与研究步骤的一致性；流程图的备注项目与正文描述的一致性；摘要与正文里的内容一致性；实施的最新方案版本号与伦理委员会批件上的方案版本号的一致性。3004反复阅读方案，不懂就查，就问。该领域疾病的诊疗指南、方案设计指导原则、同类产品相关文献等。方案里的重点内容反复理解、铭记在心。对于关键内容学会用简明扼要的图标绘制出来。如药物记录表、标本采集流程图。充分理解方案后必能发现问题，要及时向项目组反馈，多总结、多思索。书读百遍其义自见学习相关资料抓住重点制作图表及时总结并反馈问题方法与建议3104总结药物临床试验方案的撰写不是一个简单的过程，设计时的每一个步骤都要充分考虑方案的专业性、可操作性及试验完成后统计分析的需要。方案撰写是获取信息并分析综合，最后定下方案的过程，且方案的设计需要在不同的阶段作不同的考虑。因此理解与执行方案更需要专业的态度和知识，唯有此，才能保证临床试验的专业性和精准性。学海无涯苦作舟书山有路勤为径