多系统萎缩(MSA)

多系统萎缩MultipleSystemAtrophy病因病因不明。1989年发现少突胶质细胞包涵体在发病过程中起重要作用,它的分布、密度与病变的严重程度呈正相关。少突胶质细胞包涵体在MSA的不同亚型中均有发现，具有较强的特异性，它从病理学上证实了SND，OPCA及SDS是具有不同临床表现的同一组疾病，现已成为MSA的一个病理学指标。MSA还可能与神经元凋亡或酶代谢异常有关。病因学研究目前已从细胞和分子水平探讨，期望有所突破。病理是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体Wenning对203例MSA病理进行分析，发现运动减少与黑质及壳核细胞减少有关；强直仅与壳核病变有关；直立性低血压与脊髓中间外侧柱细胞变性有关；骶髓Onuf’s核变性导致尿便障碍及阳痿。病理基本病理表现主要是神经元缺失，胶质细胞增生。主要发生在下橄榄核、脑桥、小脑、黑质、纹状体和脊髓的中间外侧细胞柱和迷走神经核。(autopsy)少突胶质细胞包涵体是确诊多系统萎缩的病理学指标。该包涵体的核心成分为α-synuclein(α-突触蛋白)。α-synuclein也是Lewy-body的主要成分，因此，MSA和PD、Lewy体痴呆、Down综合症等病一起被归为突触核蛋白病(α-synucleinopathy).。临床表现成年期发病，50～60岁发病多见，平均发病年龄为54.2岁（31～78岁），男性发病率稍高，缓慢起病，逐渐进展。首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也有以肌萎缩起病的。不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。临床表现根据临床首发症状，主要受损表现不同，本病可分为三个临床亚型。即纹状体黑质变性，橄榄桥脑小脑萎缩及自主神经衰竭。Adams和Salam-Adam认为这三种疾病具有异质性的同一种疾病，故将其称为纹状体-黑质-小脑自主神经变性。在多系统萎缩中，有89%出现帕金森综合征，78%出现自主神经功能衰竭，50%出现小脑性共济失调，少数出现锥体束征，眼外肌麻痹和认知功能障碍。自主神经功能衰竭（SDS）自主神经功能障碍（autonomicdysfunction）往往是首发症状，也是最常见的症状之一。是以进行性自主神经功能衰竭为主要临床表现，常伴有锥体外系损害和小脑、脑干损害症状，有时还伴有锥体束损害的多系统变性病。又称为神经性直立性低血压。疾病早期即出现植物神经功能障碍，卧立血压可下降30/20mmHg，而同时不伴有脉率改变，常产生直立性晕厥，晕厥同时并无恶心、多汗、面色苍白的表现。自主神经功能衰竭（SDS）常见的临床表现有：尿失禁、尿频、尿急和尿潴留、男性勃起功能障碍、体位性低血压、吞咽困难、瞳孔大小不等和Horner综合征、哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开。斑纹和手凉是自主神经功能障碍所致，有特征性。男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁。可伴有小脑及锥体外系统损害的症状和体征。纹状体黑质变（SND）帕金森综合征（parkinsonism）是MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一。MSA的帕金森综合征的特点是主要表现为运动迟缓，伴肌强直和震颤，双侧同时受累，但可轻重不同。抗胆碱能药物可缓解部分症状，多数对左旋多巴（L-dopa）治疗反应不佳，1/3患者有效，但维持时间不长，且易出现异动症（dyskinesias）等不良反应。橄榄桥小脑萎缩（OPCA）小脑性共济失调（cerebellarataxia）是MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始，以下肢的表现为突出，并有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现。其他症状（1）20%的患者出现轻度认知功能损害。（2）常见吞咽困难、发音障碍等症状。（3）睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、睡眠结构异常和REM睡眠行为异常等。（4）其他锥体外系症状：肌张力障碍、腭阵挛和肌阵挛皆可见，手和面部刺激敏感的肌阵挛是MSA的特征性表现。（5）部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，视神经萎缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹。实验室检查直立试验：分别测量平卧位、坐位和直立位血压，站立2～3min内血压下降大于30／20mmHg，心率无变化者为阳性。血液生化：血浆去甲肾上腺素含量测定、24h尿儿茶酚胺含量测定，均明显降低。EEG：背景多为慢渡节律。EMG：肛门和尿道括约肌肌电图异常率为82%-93%，可出现纤颤电位。BAEP：发现潜伏期及v／I波幅比例异常尿动力学：早期出现异常实验室检查神经心理：轻度认知功能障碍、抑郁和焦虑因子分增高。头颅CT和MRI：可见脑干、小脑萎缩，环池及第四脑室扩大；MRI有相对特征的表现：T1像壳核、小脑、脑干萎缩，呈稍低信号；T2像壳核、小脑、脑干萎缩，呈稍高信号；脑桥十字征：是在T2WI上脑桥十字形异常高信号影，其出现机制可能与脑桥核及脑桥横行纤维变性，胶质增生致含水量增加，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未损害有关。不具有特征性。“Hotcrossbun”sign机制是脑挢核及桥横纤维变性，胶质增生致含水量增加，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受损害，从而形成MR上T2加权像上脑桥的十字形高信号影。壳核裂隙征为MRI冠状位T2加权像所显示的壳核背外侧面线性高信号影，多见于MSA-P型患者。壳核裂隙征改变很可能由于壳核神经细胞丢失、胶质细胞增生造成壳核萎缩，壳核和外囊间的间隙增大，或者由铁沉积和反应性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生导致。MRI还可反映MSA患者小脑的病理特点。MSA患者小脑白质萎缩较皮质明显，小脑白质病理学检查示神经纤维脱髓鞘及胶质细胞增生，小脑白质MRT2呈长信号。小脑病理学检查示齿状核及其周围白质弥漫的铁沉积，小脑齿状核MRT2呈短信号。表现为壳核外侧边缘高信号，这与壳核低信号、萎缩有关，结合临床考虑多系统萎缩MSA-P型。小脑中脚高信号者多见于MSA-C亚型MSA-C型主要为下橄榄核、脑桥核、小脑半球和小脑蚓部的神经细胞的脱失和胶质增生所致,在T2WI和FLAIR图像上呈十字型高信号表现，称为脑桥“十字征”实验室检查PET以18氟代脱氧葡萄糖(FDG)作为示踪剂，发现额叶、颞叶、顶叶、纹状体、小脑、脑干等处葡萄糖代谢率降低，并与这些部位的萎缩程度密切相关。壳核代谢率降低，D2受体减少。SPECT可显示突触前、后多巴胺能受体的改变。18F-dopapositronemissiontomography(PET)inanormalsubject,apatientwithidiopathicParkinson’sdisease(PD),andapatientwithmultiplesystematrophy(MSA).TheidiopathicPDcaseshowsrelativesparingofcaudatedopaminestoragecomparedwiththeMSAcase.PicturecourtesyofAlexGerhard.诊断美国神经病学会和自主神经协会1、震颤麻痹症状，长期左旋多巴治疗无效或疗效不佳。2、小脑症状或皮质束征3、直立性低血压、阳痿、大小便失禁等。常于运动系统症状或体征后七年内出现。以上述症状、体征为主要表现的常诊断为MSA的SND、OPCA、SDS型。诊断Quina等的MSA诊断标准可疑的(possible)MSA：散在发病，表现为震颤麻痹症状，左旋多巴疗效差，或同时表现有小脑症状。可能的(probable)MSA：在可疑MSA表现的基础上，出现下列表现之一：自主神经功能衰竭，表现为体位性晕厥和／或大小便失禁(除外其他原因)；尿道括约肌EMG异常；锥体柬征、小脑症状。如果再加上锥体束征或震颤麻痹症状，则OPCA型可近似确诊；确诊的(definite)MSA：需病理检查。诊断Gilman等的MSA诊断标准(1999年)临床特征：(1)自主神经衰竭和(或)排尿功能障碍：姿位性低血压、尿失禁或不完全膀胱排空。(2)帕金森综合征:运动徐缓、强直、姿势不稳、震颤。(3)小脑性共济失调:步态性共济失调、共济性构音障碍、肢体共济失调、持续的侧视诱发的眼震。(4)锥体束损害：巴宾斯基征阳性和腱反射高。诊断标准：(1)可能MSA：一个功能障碍并有其他功能障碍的两个特征；(2)很可能MSA：发生自主神经功能障碍和或排尿功能障碍，伴有左旋多巴反应差的帕金森综合征或小脑功能障碍；(3)确定诊断MSA：病理上见到广泛分布的少突胶质细胞包涵体，并伴黑质纹状体和橄榄桥脑小脑通路的变性改变。鉴别诊断PD（原发性帕金森病）Wenning报道英国帕金森脑库中370侧生前有帕金森综合征临床表现的脑标本中，经神经病理学检查35例符合MSA的病理诊断(9．5％)，这些患者的平均发病年龄为55岁，生前均表现为帕金森综合征；自主神经受累者占97％；小脑性共济失调者占34％；有锥体束征者占54％；平均存活7.3年(2.1～11.5年)。提示在临床诊断为特发性帕金森病的患者中，有将近10％的患者病理学检查结果证实符合MSA的诊断标准。伴有自主神经功能不全的帕金森病的特点为严重的直立性低血压,餐后低血压,对去甲肾上腺素很敏感,为节后交感神经病变,常在疾病的中晚期出现；MSA虽有帕金森样症状,但以肢体僵直为主而少有震颤；MSA对多巴胺制剂反应差。血管性帕金森综合征（vascularparkinsonism，VP）：双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态紊乱，并有锥体束征和假性球麻痹。鉴别诊断直立性低血压血压在直立后7min内突然下降，大于15mmHg，伴有脑供血不足的症状。直立性低血压的发病率占总人口的4％．老年患者的33％。主要分为特发性、继发性、体位调节障碍。一般不合并膀胱和直肠功能障碍。老年人常见,为单纯的自主神经系统功能障碍,不伴有帕金森样症状和小脑症状。常见于药物性(三环类抗抑郁药、降压药、利尿药、氯丙嗪等镇静药)；贫血及血容量不足；老年人长期卧床后突然起立和排尿性等低血压反应诱发。鉴别诊断进行性核上性麻痹（PSP）肢体僵硬，活动减少，肢体及躯干的肌张力增高，站立及行走易摔倒；双眼注视性麻痹，以下视麻痹多见；语言含糊,吞咽困难,可合并认知功能障碍。PSP的病理基础是“中脑被盖部萎缩”，垂直注视中枢也因此受累。这样一来，在MR正中矢状位上形如蜂鸟－蜂鸟征（hummingbirdsign）。中脑被盖部嘴缘的萎缩看起来就像是蜂鸟的嘴，在影像上自然就表现为蜂鸟细长、尖锐的鸟嘴的特征性形态。脑桥不常受累，小脑不受累。MRI:中脑顶盖和四叠体区明显萎缩。“蜂鸟征”不应该只看“鸟嘴”，因此仅称为“鸟嘴征”严格说来是错误的，而应该把整个“蜂鸟”当作一个整体来看！即：PSP患者的中脑嘴、中脑被盖部、脑桥基底部、小脑在MRI正中矢状位上看起来分别与蜂鸟的鸟嘴、鸟颈、鸟身、鸟翼相似。PDPSP鉴别诊断皮质基底节变性（corticobasaldegeneration，CBD）好发于60-80岁。不对称性的帕金森样表现、构音障碍和智能减退；失用、异己手（肢）综合征，肌张力不全、肌阵挛、强握反射等。头颅CT或MRI：非对称性的皮层萎缩。鉴别诊断伴有Lewy小体的痴呆特征为波动性的认知功能障碍，特发性的帕金森综合征，以及反复出现的生动具体的视幻觉。神经病理诊断标准为每个高倍视野内出现5个以上Lewy小体。免疫组织化学染色泛素阳性，tau蛋白阴性，突触核蛋白阳性。治疗无特效治疗方法,主要对症治疗。运动障碍的治疗：左旋多巴(美多芭/息宁)；多巴胺受体激动剂(吡呗地尓)；单胺氧化酶抑制剂(司来吉林)。自主神经功能障碍的治疗：直立性低血压的治疗:口服盐酸米多君（a-受体激动剂）,通过提高外周阻力升高血压,改善头晕，每次2