第3章 总论 药代动力学研究

第3章药物代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics药理学供临床专业用药物代谢动力学,简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物体内ADME过程自由型药物结合型药物组织Bindingandstorage给药部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionExcretion循环系统二、药物体内过程的特性（一）吸收(Absorption)常用给药途径吸收速度顺序依次为：吸入腹腔舌下含服直肠肌注皮下口服皮肤贴剂。口服主要吸收部位在小肠首过消除（firstpasselimination）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。（二）分布(Distribution)影响因素2、体内屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障3、其他（3）血眼屏障1、蛋白结合率血浆蛋白AChEP-450（三）代谢(Metabolism)1、代谢方式Ⅰ相：氧化、还原、水解Ⅱ相：结合2、代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）↑诱导↓抑制（四）排泄(Excretion)药物的排泄途径２、胆汁排泄肝肠循环３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水１、肾排泄•肾小球滤过•肾小管主动分泌•肾小管被动重吸收第二节速率过程药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。一、时-量曲线时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相二、药物的消除动力学类型药物体内过程转运转化主动转运被动转运Michaelis-Menten公式（酶反应动力学）Ficks定律零级速率米-曼速率一级速率CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax三、药物的消除动力学公式1、一级消除动力学2、零级消除动力学3、米-曼动力学米-曼动力学两个限制速率的情形（一）emmkKVCKVmaxmax则：此时：CKmCKCVdtdCmmax进一步：CkdtdCe（一级动力学）当药物浓度极小时:米-曼动力学两个限制速率的情形（二）1CKCm则：此时：CKmCKCVdtdCmmax进一步：maxVdtdC（零级动力学）当体内药物浓度极大时四、药物代谢动力学模型•房室模型（compartmentmodels）•非房室模型(non-compartmentalmodels)•生理药物代谢动力学模型（phsicologicalpharmacokineticmodel)房室模型（compartmentmodels）根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1、开放性一室模型(openonecompartmentmodel)2、开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3、开放性多室模型(openmulti-compartmentmodel)外周室一室模型与二室模型比较OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel体内D0ke中央室D0k12k21k10静注一室模型时-量关系曲线CkdtdCetkeeCC0303.2lglg0ekCC积分得：取对数CttkeeCC0lgCt****静注二室模型时-量关系曲线tteBeAC经理论推导得：ttBeAecBlgct消除项分布项βAα第3章药物代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics药理学供临床专业用药理教研室鲁澄宇药动学参数及其意义lgCt****绝大多数药物在体内按一级速率消除ttBeAecBlgct消除项分布项βAα一室模型二室模型一级消除动力学药动学参数2/1002tkeeCCCkdtdCetkeeCC0积分得：1、半衰期(half-lifetime，t1/2)指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。2/121tkeeeeeekkttktk693.02ln2ln21ln2/12/12/1即：ekt693.02/1零级速率消除药物的半衰期KdtdCKtCC0积分得：KCtCC02/105.02时，当因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。t1/2的意义1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；2.一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净；3.按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为24h；4.肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。一级消除动力学药动学参数2、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。CDCDVd00Vd的意义：•反映药物分布到体内各部位的能力；•反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；Vd值与药物分布范围药物Vd(L/kg)分布范围甘露醇0.06血液内链霉素0.25细胞外液异烟肼0.67全身体液氯喹115在部分组织（脏器）中蓄积Vd用于给药方案设计及调整对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。CDVdCVDd曲线下面积(AUC)由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。时间血药浓度(mg/L)ekCAUC0血浆清除率(CL)血浆清除率(plasmaclearance，CL)是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。deCLVk生物利用度(F)生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数。绝对生物利用度相对生物利用度%100ivevAUCAUCF%100tandardstestAUCAUCFctCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20C20C0)211(C0)4121(C0)41211(C0)814121(C0)8141211(C0)161814121(C0)1618141211(C0)321161814121(C连续给药时的稳态浓度与稳态药量dVCssAss负荷剂量（loadingdose）RAttRAkRAAssRAAsskRAAssk/eee2/121414.1/693.0即：给药速率稳态时：消除速率给药速率消除速率•在静脉滴注给药达到稳态时：•以固定间隔连续分次给药时：负荷剂量=Ass.max当给药间隔为t1/2时，负荷剂量=2D0ct(css)max(css)minτττττMECMTC首剂给负荷剂量学习参考1、药物的消除动力学有哪些类型？2、试根据米-曼方程解释按零级动力学消除的药物在剂量较小时为何转变为一级动力学消除？3、静注一室模型药物时量关系曲线有何特点？