4-清洁验证

验证方案的制定与实施培训（清洁验证）XX药业有限公司内容提示1、定义2、良好清洁结果的重要性3、设备类型的划分4、清洁验证的前提条件5、清洁验证的流程6、清洁验证的策略7、清洁验证方案的内容8、再验证清洁验证定义•通过在产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学和微生物），以确保设备按照一定的清洁规程清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定良好清洁结果的重要性•降低交叉污染的风险•使产品受污染报废的可能性最小•患者的负面效应可能性最小•降低产品投诉率•延长设备的使用寿命设备类型的划分•专用设备---生产一种产品•非专用设备----生产几种产品与用于几个工序•主要设备---生产过程中的主要设备•次要设备---仪器和器具清洁验证的前提条件•清洁规程是否全面、详细、准确并经批准•设备经过验证•分析设备经过验证•检验方法经过验证清洁验证的流程•清洁验证的流程.doc清洁验证的策略•先决条件（制定清洁规程）@•产品分组•设备分组•最差情况确定（风险分析）@•取样点及取样方法@•清洁分析方法的验证@•限度和可接受范围@制定清洁规程•制定SOP是清洁验证的先决条件•通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每台设备的清洗方法，并保证具有良好的重现性。清洁规程的要点•系统的拆卸•预清洁•清洁剂品种、浓度、用量；•时间、温度、流速、频次、压力•消毒（浓度、方法、用量）•装配（按说明书要求）•干燥（明确干燥方式和参数）•检查（符合预定的标准）最差情况确定（风险评估）•活性物质的溶解度•特殊活性（如毒性）•难清洗程度•设备的吸附作用•特殊工艺过程（如加热、混合等）•清洗人员的经验取样点的确认通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最难清洁部位作为取样点如果进行微生物取样，应包括微生物的可能最差区域，例如较难靠近的地方或可收集水的排水区域微生物取样与化学取样应不能在同一个区域进行取样点的确认最难清洁部位：•死角；•清洁剂不易接触的部位（如带密封垫的管道连接处）；•压力、流速迅速变化的部位（如有岔管处）；•管径由小变大处；•容易吸附残留物的部位（内表面不光滑处）取样方法确认淋洗法：（一般用于反应罐、超滤器等）•优点：取样面积大；对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样；•缺点：当溶剂不能在有效溶解残留物时，淋洗水难以反映真实的情况取样方法确认擦拭法：（一般用于离心设备，磨粉设备，干燥设备、混合设备以及容器）•优点：对最难清洁部位直接取样；•缺点：对取样工具、溶剂、取样人员的操作有一定的要求清洁分析方法的验证•通常清洁分析方法验证包括：取样方法验证与分析方法验证。棉签取样方法验证：取样过程需要经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性，通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般不低于50%，RSD不大于20%。棉签擦拭取样方法验证验证方法如下：•准备一块与设备表面相同材质的钢板。•在钢板上画出10*10cm的区域。•将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入经校验的注射器。•其溶液应尽量涂抹在10*10cm的区域表面。•自然干燥或电吹风温和干燥•用选定的擦拭溶剂润湿棉签进行擦拭（示意图如下）•重复以上规程3次棉签擦拭取样方法验证•将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声。•用经验证的检验方法检验，计算回收率与RSD•下面是棉签擦拭取样的方法：第一步第二步淋洗液取样方法验证•通常淋洗液取样方法的回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量分析物的回收率，回收率通常应不低于50%。•淋洗法的样品可以直接检测，也可以稀释后检测，但是无论是直接检测还是稀释检测，如果外观检测有异物或色差，则可直接判断不合格。限度和可接受标准1.目测接受限度•每个清洗验证方案中都必须包括目测接受限度•在每次清洗后都必须检查并记录。•目测检查的时候应包括地面、墙面、顶棚。•应该作为清洁验证的第一限度。2.化学残留•浓度限度：10PPM（来源于食品的相关法规）•千分之一限度（根据一般认为药物的千分之一处方剂量是无效的原则）浓度限度10PPm浓度限度：十万分之一•在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm），最高允许十万分之一残留，设下批产品的生产批量为B（kg），因残留物浓度最高为10×10-6即10mg/kg，则残留物总量最大为B×10×10-6＝10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SAcm2，则表面残留物限度L为10B/SA(mg/cm2)。清洁验证方案的内容•1、目的（确认拟定的清洁操作程序的适用性。即：按清洁程序对xxxx清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量）清洁验证方案的内容•2、概述•2.1设备描述设备使用目的设备结构：P&ID图；描述应涉及设备上所有的配管、搅拌结构、设备内部其它结构，如挡板、冷却盘管等所有死角部位、管道变径部位、不光滑部位；设备材质，包括连接部位密封材料设备性能：生产能力等2.2清洁SOP描述（SOP名称、SOP文件号、详细的清洁方法叙述）清洁验证方案的内容3、职责3.1各部门职责；3.2验证人员职责：参加验证人员的名单、所属部门、各自职责；4、支持文件4.1、清洁SOP、分析方法SOP等4.2、设备验证、计量器具及仪器的检定清洁验证方案的内容5、验证内容5.1确定参照物和限度标准详细说明确定参照物的依据；确定限度标准的计算过程和结果；清洁验证方案的内容5.2检验方法学说明取样方法、工具、溶剂，主要检验仪器，取样方法和检验方法的验证情况；5.3取样要求取样示意图，配合文字说明取样点的具体位置；取样时间、地点、取样量，样品标记；5.4可靠性判断标准至少连续进行3次；清洁验证方案的内容6、偏差与变更6.1《偏差管理规定》和《变更管理规定》6.2偏差列表；6.3偏差调查报告；7、验证总结成功：清洁程序可行；失败：清洁程序有缺陷；验证失败调查，重新制定清洁SOP并重新验证8、再验证周期9、附件清洁验证方案示例•真空干燥箱清洁验证方案再验证•当发生下列情形之一时，需进行清洁程序的再验证：•1、清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变•2、产品组发生改变或产品批量改变•3、设备组发生改变或设备构型改变•4、清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求