质子治疗在肺癌患者中的作用

WalterJCurran,Jr,MDExecutiveDirectorWinshipCancerInstituteofEmoryUniversityAltanta,GeorgiaNRGOncologyGroupChairman质子治疗在肺癌患者中的作用PresentedByWalterJCurranat2015ASCOAnnualMeeting.质子射线治疗与肺癌讨论大纲癌质子射线放疗进展–早期病例的立体定向放疗(SBRT)–局部晚期NSCLC的治疗质子射线治疗原理肺癌试验性质子射线放疗经验正在进行的III期临床研究局部肺癌与SBRTRTOG0236背景Timmermanetal2014北美协作组的首个检验立体定向体部放疗(SBRT)的临床研究2010年首次发表于JAMA，明显改变了标准治疗持续关注迟发毒性与后期复发不可手术早期肺癌的立体定向体部放疗RobertTimmerman;RebeccaPaulus;JamesGalvin;etal.JAMA.2012;303(11):1070-1076(doi:10.1001/jama.2010.261)5547393025201007550250123450失败数总数455原发肿瘤灶复发=7%失败率(%)SBRT后年数危险患者数60个月照射野内+肿瘤边缘复发2014Timmermanetal,RTOG02365545362621171007550250012345失败数总数1355局部复发=20%60个月SBRT后年数失败率(%)迟发性叶内复发危险患者数原发灶+叶内复发2014Timmermanetal,RTOG0236SBRT长期严重毒性2014Timmermanetal，RTOG0236无5度毒性(治疗相关死亡)2例4度方案特异性毒性(PFS下降至小于预计值的15%和低钙血症)–与2-3年的最初报告一致15例3度方案相关毒性–大多为肺毒性–最初报告后另有2例质子射线放疗改善III期肺癌NRG/RTOG0617：研究设计分层：•放疗技术(IMRTvs.3D)•PS评分(0对1)•组织学(鳞癌vs.其他)•PET分期(是vs.否)RRT:60Gy紫杉醇卡铂+/-西妥昔单抗RT:74Gy紫杉醇卡铂+/-西妥昔单抗紫杉醇卡铂×2+/-西妥昔单抗BradleyetalLancetOncology2015.NRG/RTOG0617：目的以标准剂量适形放疗同步化疗为对照组，比较高剂量治疗患者的生存期比较同步放化疗患者±西妥昔单抗治疗的生存期BradleyetalLancetOncology2015.2061971781591351128721320719017716114110810075502503612151890死亡数总数90213117206P=0.0007标准剂量(60Gy)高剂量(74Gy)HR=1.56(1.19,2.06)53.9%66.9%生存率(%)自随机始的月数危险患者数标准剂量高剂量18个月生存率BradleyetalLancetOncology2015.NRG/RTOG0617：不同放疗剂量的生存期20619717013410580622132051871651371138510075502503612151890失败数总数6521381206P=0.0319HR=1.37(0.09,1.89)标准剂量(60Gy)高剂量(74Gy)25.1%34.3%18个月局部进展率自随机始的月数局部进展率(%)危险患者数标准剂量高剂量BradleyetalLancetOncology2015.NRG/RTOG0617：局部治疗失败多因素Cox模型：RTOG0617负选：退出标准P0.10双侧P-值剔除模型：年龄(持续)，总体放疗审核(方案规定对照未规定)，以及肺V5(持续)BradleyetalLancetOncology2015.因素比较(RL)HR(95%CI)P值放疗剂量60Gyv74Gy1.51(1.12,2.04)0.007组织学非鳞癌对鳞癌1.31(0.99,1.75)0.061食管炎分度3vs≥31.52(1.06,2.20)0.024心脏放疗轮廓方案规定对照方案未规定0.67(0.47,0.96)0.029GTV持续1.001(1.000,1.002)0.038心脏V50(%)持续1.017(1.004,1.030)0.008质子射线治疗肺癌的希望?1.回旋加速器使用电动折叠，回旋加速器可加速氢质子至光速的三分之二3.旋转机座共三个机架，其中每个都是三层高，重200,000磅2.电磁体磁体将质子束聚集至机架质子与离子射线生理剂量分布入路处避免健康组织受损靶/肿瘤之后剂量锐减02468101214020406080100120140PhotonenBragg-PeakProtonen12C-Lonen峰-Bereich谷-Bereich肿瘤水中深度(%)生物等效剂量(%)光束的传递?电离室丝状电极室光束靶体积扩展区的放疗布拉格峰的重叠机器人辅助患者定位系统光子质子颅脊柱放疗治疗成神经管细胞瘤儿童颅脊柱放疗：原理PhysiologicandRadiographicEvidenceoftheDistalEdgeofTheProtonBeaminCraniospinalIrradiationKrejcarekSC,TarbellNJ,YockTIetal.IJROBP68()3:646-649,20073D放疗对照质子射线放疗治疗NSCLC3D放疗质子射线放疗JOEY.CHANG,IJROBPVol.65,No.4,pp.1087-1096,2006.0100020003000400050006000700080000.00.20.40.60.81.0ICTVIGTVPTV心脏左肺食管脊髓肺右肺JOEY.CHANG,IJROBPVol.65,No.4,pp.1087-1096,2006.剂量容积直方图比较：3D-CRT对照质子射线治疗III期肺癌0100020003000400050006000700080000.00.20.40.60.81.0PTVIGTVICTV心脏左肺食管脊髓肺右肺剂量容积直方图比较：IMRT对照质子射线治疗JOEY.CHANG,IJROBPVol.65,No.4,pp.1087-1096,2006.在多因素Cox比例风险分析中，心脏放疗剂量为一个重要因素0.000.250.500.751.00034680.000.250.500.751.0002468100.000.250.500.751.00034680.000.250.500.751.000510MHD中值(N=37)MHD中值(N=37)MHD中值(N=20)MHD中值(N=19)MHD中值(N=53)MHD中值(N=52)MHD中值(N=124)MHD中值(N=123)64-66.6Gy60-61.2Gy62-63.6Gy68-70GyP=0.245P=0.253P=0.018P=0.110RT开始后年数RT开始后年数RT开始后年数RT开始后年数存活率存活率存活率存活率TuckerandLiao,UTMDACC.平均心脏放疗(MHD)剂量与生存期60402003D-CRTIMRT质子射线平均心脏放疗(Gy)TuckerandLiao,UTMDACC.质子射线治疗减低MHD心脏剂量：质子vs.IMRTFromLiao,Chang.Komaki,etal.100806040200250040003000200015001000350000206080407010503010090500PSPTIMRT心脏V5相对体积[%]平均MHD(cGyrbe)IMRTvs.PSPT最新结果患者IMRT平均心脏PSPT平均心脏10per平均(IMRT平均心脏)质子射线治疗对照IMRT：最新结果70100806050403020109000206080407010503010090MovingAverageofV5V5的滚动平均值平均V5(%)IMRTV5PSPTV510permov.Avg(IMRTV5)10permov.Avg(PSPTV5)患者数量FromLiao,Chang.Komaki,etal.CourtesyofDr.JamesD.Cox.2012.质子射线治疗改善生存期665541252215121187632262564738272318146100001.000.750.500.251224364866780.0061830060725442IMRT质子射线P=0.0383IMRT质子射线NRG/RTOG1308：质子射线对照IMRT比较光子射线对照质子射线放化疗治疗II-IIIB期NSCLC的总生存期的III期随机对照临床研究分层分期1.II2.IIIa3.IIIbECOG评分1.02.1GTV1.=130CC2.130CC组织学1.鳞癌2.非鳞癌诱导化疗1.是2.否随机a1:1光子：每天2Gy，共计60Gy，联合每周含铂双药方案化疗质子：每天2Gy(RBE)，共计74Gy(RBE)，联合每周含铂双药方案化疗组1和组2：允许巩固化疗×2样本量=560例患者XingLiao,MD:PI组1组2N=1240质子射线放疗对照IMRT：假说与光子射线治疗相比,质子射线治疗可大幅降低重要脏器的剂量,因此可提高治疗剂量(74GyRBE),III期NSCLC患者的中位生存期从21个月提高到了30个月背景中位生存期：–RTOG061760Gy组-21.7个月–MDACC74Gy(RBE)组-30个月PCORI务实的随机临床研究质子射线对照光子射线治疗I期和II期乳腺癌的比较放疗疗效联盟的Pragmatic随机临床研究RADCOMP联盟PCORI资助，始于2015年4月22日质子射线治疗与肺癌SBRT治疗晚期与早期肺癌!III期肺癌质子射线治疗达到平台?心脏放疗剂量事关重要!质子射线治疗的心脏放疗剂量更低III期临床研究的设计是否恰当?质子束流输运系统