晚期胃癌治疗进展

复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒晚期胃癌治疗进展恶性肿瘤中，我国胃癌的发病率和死亡率均位居第二（女性胃癌发病率居中第三）我国胃癌发病率、死亡率位列第二全球：每年新增952000病例亚洲：73.5%中国：47%CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32我国胃癌患者在确诊时大多处于进展期•分期比例：相对于亚洲邻国和台湾，我国局部晚期/晚期的胃癌患者更多•疾病部位：胃窦仍然是最常见部位、胃食管结合部发病率升高的趋势10.80%28.00%66.70%59.70%18.20%13.70%12.10%12.80%39.80%18.70%10.40%12.10%31.20%39.60%10.80%15.30%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%中国大陆中国台湾韩国日本Stage IStage IIStage IIIStage IV化疗药物和方案的发展晚期胃癌的治疗策略不断变化胃癌治疗治疗模式的发展靶向药物的发展免疫药物的发展化疗药物和方案的发展晚期胃癌的治疗策略不断变化胃癌治疗治疗模式的发展靶向药物的发展免疫药物的发展晚期胃癌治疗药物的不断发展新型细胞毒药物：白蛋白紫杉醇迅速释放：游离紫杉醇浓度更高主动运输：胞吞转运作用通过内皮细胞的运输（gp60）靶向肿瘤：通过白蛋白结合蛋白聚集到肿瘤部位（sparc蛋白）ABSOLUTE:研究设计经一线含氟尿嘧啶治疗的难治性进展期胃癌患者（N=741例）Nab-paclitaxel260mg/m2D1；21天方案Nab-paclitaxel100mg/m2D1、8、15；28天方案paclitaxel80mg/m2D1、8、15；28天方案R直至疾病进展，不可耐受的严重毒性，或患者要求不限制最大使用治疗周期数分层因素：多西他赛治疗、腹膜转移、ECOG体能状态主要研究终点：总生存期次要研究终点：无进展生存期、治疗失败时间、有效率、疾病控制率、安全性、生活质量评估ShitaraK.etal.LancetGastroenterolHepatol.2017Apr;2(4):277-287.总生存期白蛋白紫杉醇每周治疗组与紫杉醇每周治疗组在OS方面的风险比（HR）为0.97（97.5%CI0.76-1.23；非劣效单P=0.0085）。白蛋白紫杉醇每周治疗组非劣效于紫杉醇每周治疗组。ShitaraK.etal.LancetGastroenterolHepatol.2017Apr;2(4):277-287.ASCO2019晚期胃癌的三项Ⅲ期临床研究ØAbr4017：弥漫型胃癌的化疗药物探索ØGO2研究：老年患者的化疗剂量探索ØPAC-C研究：维持治疗模式探索化疗方案的发展mGC1stlinePhase3S-1/cisplatinS-1+OxaliplatinPrimaryOutcome:OSSecondaryOutcome:ORR、TTF、TTP、Safety中国弥漫型胃癌的临床特征女性比例高初发不可切的比例高腹膜转移比例高研究结果ØSOX组有超过1年的总体生存期，是比较理想的结果ØSOX胜出SP的原因，更多是安全性数据，给患者提供更多二线治疗的机会（尽管研究数据没有提供二线及以上治疗的数据）虚弱和老年进展期胃食管癌(aGOAC)患者的优化化疗：GO2III期研究PeterSHall,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr4006)•一项多中心，前瞻性，随机对照，开放-标签，非劣效性的III期试验研究目的对于虚弱或老年的进展期GO癌症患者：•确定双药化疗的剂量以实现癌症控制、毒性、患者接受度和生活质量的最佳平衡•找到可以预测不同剂量水平治疗下的更优或更差结局的治疗前特征纳入标准：不适合全剂量三药化疗，但适合低强度化疗纳入患者：(确定的随机分组)•512例患者•2014—2017•61家英国医院随访：随访1年，每9周进行一次影像学检查和PROMs基线综合老年评估包括症状、适合性、合并症和生活质量决定患者/医生共识确定可以采用化疗(不满足于BSC)不确定是否可以采用化疗(BSC可能适用)确定的随机分组1:1:1确定的随机分组1:1OxCapA水平*(100%)OxCapB水平(80%)OxCapC水平(60%)OxCapC水平最佳支持治疗*奥沙利铂130mg/m2(21天治疗周期中的第1天)，625mg/m2卡培他滨bd持续给药-治疗直至出现疾病进展整体治疗实用性PeterSHall,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr4006)9周后的“整体治疗实用性”(OTU)评分好OTU中等OTU差OTU全部符合：•临床医生评分为“获益”*及•患者满意及•无严重毒性反应及•无QL下降¶符合其中一项：•临床医生评分“无获益”•(但患者满意，无严重毒性反应或QL下降)或•患者不满意或出现严重毒性反应或QL下降•(但临床医生评分为“获益”)同时符合以下：•临床医生评分“无获益”及下列任意一项：•患者不满意•出现严重毒性反应•QL恶化或•患者死亡NB：决策规则要确保100%的患者能用OTU进行评分*临床医生评分为“获益”：没有临床/影像学证据表明出现癌症进展或身体健康恶化¶QL下降的定义下降≥16%(12分的EORTC总体生活质量量表评分≥2分)。Cock,Ketal.,EurJCancer(2012)48,1713-21基线特征PeterSHall,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr4006)A水平组(n=170)B水平组(n=171)C水平组(n=173)总计(n=512)中位年龄(范围)76767776(51-96)男性77%75%72%75%原发部位食管GO结合部胃部32%29%38%42%19%37%39%22%37%38%23%37%鳞状细胞癌12%11%12%11%曲妥珠单抗治疗4%6%6%5%远处转移68%69%70%69%体力状态≥231%32%31%31%非常虚弱(≥3个方面)61%56%58%58%研究结果：非劣效性—证实PeterSHall,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr4006)自随机分组后的时间(月)自随机分组后的时间(月)PFS率OS率校正后HRs：B水平组vsA1.09[95%CI0.89-1.32]C水平组vsA1.10[95%CI0.90-1.33]未超过非劣效性界值1.34，因此证实了非劣效性总生存期中位值：•A水平组7.5个月•B水平组6.7个月•C水平组7.6个月A水平组A水平组C水平组C水平组B水平组B水平组主要终点：PFS主要终点：OS研究结果：患者体验-OTUPeterSHall,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr4006)31%34%35%38%26%36%29%27%43%优优优中等中等中等差差差A水平组B水平组C水平组总体治疗实用性总体治疗实用性支持C水平组，该组的OTU评分为“好”的比例最高，为“差”的比例最低校正后ORs(趋向于更好的OTU)B水平组vsA0.87[95%CI0.59-1.29]C水平组vsA1.24[95%CI0.84-1.84]n=170n=171n=173GO2survivalendpoints年份国家化疗方案研究者年龄中位OS20131德国FLO65+14.5个月20162日本SOX70+17.5个月20173韩国XELOX70+11.1个月已发表的针对老年胃癌的研究1EurJCancer.2013Mar;49(4):835-42.2GastricCancer.2016Jul;19(3):919-26.3JGeriatrOncol.2017May;8(3):170-175.与既往研究相比，GO2研究的纳入人群年龄更大，体力状况更差可能是OS较短的原因PeterSHall,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr4006)•这是数据特异性考察虚弱/老年进展期胃食管癌患者最大的RCT研究•最低剂量检测提供了•非劣效的癌症控制(PFS和OS)•最佳患者体验(OTU，毒性和生活质量)•无亚组可从更高剂量治疗中清晰获益•需之后的研究评估基于CGA的个体化剂量选择研究结论•晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌•未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展随机1:1紫杉醇＋卡培他滨(80mg/m2d1,8)(1000mg/m2d1-14,q3w)顺铂＋卡培他滨(80mg/m2d1)(1000mg/m2d1-14,q3w)6周期直到进展卡培他滨直到进展PACXPKXPGOPKSTOP主要终点：无进展生存期4周期STOP研究结果NoEventMedianSurvival(95%Cl)PACX16081%(130)12.52(11.4714.52)XP16076%(122)11.83(9.9913.67)No.EventMedianSurvival(95%Cl)PACX16083%(133)4.994(4.3046.275)XP16073%(117)5.257(4.6655.815)ØPAC-C方案并未较传统XP方案延长胃癌患者PFS和OSØ仅从生存数据看，6周期XP方案后停药观察是可行的PAC-C组:反应率更高，不良反应减少不良反应,n(%)PACX(N=156)XP(N=147)p值≥3AE53(34·0)59(40·1)0·26血液学毒性43(27·6)37(25·2)0·64白细胞减少33(21·2)23(15·6)0·22中性粒细胞减少20(12·8)14(9·5)0·36贫血3(1·9)10(6·8)0·036血小板减少1(0·6)7(4·8)0·025胃肠道不良反应8(5·1)18(12·2)0·027呕吐4(2·6)14(9·5)0·010恶心3(1·9)12(8·2)0·012实验室检查异常1(0·6)5(3·4)0·085血清白蛋白下降0(0·0)3(2·0)0·073皮肤及皮下组织不良反应3(1·9)3(2·0)0·94掌趾脓疱及疼痛综合征2(1·3)2(1·4)0·95研究年患者实验组对照组ORR生存结果KangetalPhaseII12008韩国：一线治疗(n=45)PAC（median6C）—stop—48.9%PFS:5.6个月(95%CI3.9–7.2个月)OS:11.3个月(95%CI8.1–14.4个月)ShenetalPhaseII22014中国：一线治疗(n=194)PAC（6C）—C—34.8%PFS:6.27个月OS：11.8个月PAC-CtrialPhaseIII2019中国：一线治疗(n=320)PAC（4C）—CXP（6C）—stop43.1%vs28.8%(p=0.01)PFS:5.0个月vs5.3个月(p=0.44)OS:12.5个月vs11.8个月(p=0.30)PAC作为胃癌一线化疗方案的研究2. Oncologist. 2014;19(2):173-4.1. Br J Cancer. 2008;98(2):316-22. PFS和OS与既往同类研究相比无明显差异胃癌一线化疗后维持治疗方案的研究研究年患者实验组对照组ORRPFSOS安全性Qiuetal12014中国：一线XELOX×6C卡培他滨维持（n=64）停药（n=222）46.9%vs45.0%(p=0.638)11.4个月vs7.1个月23.0个月vs14.7个月(p0.001)维持治疗组不良反应略高ParketalPhaseII22017韩国：一线SOX×6CSOX方案维持（n=59）停药（n=62）79.7%vs74.2%10.5个月vs7.2个月(p=0.002)22.6个月vs22.7个月(p=0.284)维持治疗组不良反应明显升高PAC-CtrialPhaseIII2019中