抗生素之使用原则

抗生素之使用原则前言•细菌对常见抗生素耐药性不断增加•抗生素使用合理与否对细菌耐药性的产生和发展具有重要的影响•不少细菌的耐药性是在和抗生素接触过程中获得的•单纯依靠开发新抗生素如碳青酶烯类和喹诺酮类药物的开发并不能解决问题•合理使用抗生素能•降低耐药菌的增长率•有利于控制耐药菌感染•减少耐药菌交叉感染•降低院内感染发病率和死亡率•以及延长有效抗生素的使用寿命如何判是否存在感染和感染的严重程度•SIRS•SEPSIS•SEPTICSKOCK•APACHE—II评分•SOFA评分SIRS的诊断标准•1）体温38℃或36℃•2）心率90次/min•3）呼吸20次/min；PaCO232mmHg•4）WBC12×109/L或4×109/L或不成熟杆状细胞10%等SIRS的存在并不表示患者一定存在着感染(如创伤后吸收热或低血容量休克)SEPSIS•SIRS+临床有感染症状或/和血培养阳性•临床感染症状：寒战、高热、面色苍白、唇指发绀、皮肤花斑、心率呼吸加快、血压偏低、尿少、神志恍惚或烦躁不安。寻找感染灶•一般术后发热考虑为吸收热•术后体温正常后再发热应考虑感染•寻找感染灶从最可能发生感染的部位查起•腹部外科患者先看有无切口感染•腹腔感染包括隔下脓肿、盆腔脓肿、肠间脓肿或其他腹腔积液部位感染•调查其他部位的感染(肺部、胸腔、泌尿系、静脉炎、导管败血症、输液污染等)•胸部外科术后发热首先考虑肺部感染、胸腔感染、纵隔感染，再考虑有无其他部位的感染SEPTICSHOCK•SEPTICSHOCK是感染引起的最严重的临床后果•APACHE—II评分用来评价危重患者疾病的严重程度•SOFA评分用来描述感染相关的脏器损伤程度SOFA评分标准呼吸400300200100•（PaO2/FiO2mmHg）行呼吸支持行呼吸支持•凝血1501005020•（血小板×103/mm3）•肝脏1.2-1.92.0-5.96.0-11.912.0•（胆红素，mg/dL）•循环MAP70dopa≤5或DobulDopa5或Dopa15•低血压Δ无论剂量如何Epi≤0.1或或Epi0.1•NE≤0.1或NE0.1•中枢神经系统13-1410-126-96•（Glasgow昏迷评分）•肾脏1.2-1.92.0-3.43.5-4.95.0•肌酐，mg/dL（或尿量）（500ml/d）（200ml/d）•Δ应用肾上腺素能药物至少1小时（剂量单位为ug/kg/min）。注：Dopa:多巴胺，Dobul:多巴酚丁胺，Epi:肾上腺素，NE：去甲基肾上腺素。1449例SEPSIS病人研究结果最高SOFA评分死亡率（%）•3.1±2.23.2•7.0±2.210.6•10.1±2.025.5•13.7±1.951.4•16.4±1.561.3•19.4±1.367.4•21.3±1.591.3(IntensiveCareMedicine1999,25:686-696)如何选用抗生素•根据病变部位、病原菌的药敏、病情的轻重来选择•基本用药原则是有效、足量、足长，同时避免或减轻副反应一，预防性使用•目的是将手术过程中抵达手术野的细菌杀死，防止感染的发生•根据手术部位、最常见的污染细菌选用合适的抗生素•术前15—30分钟静注抗生素，以使手术过程中抗生素的血浓度明显高于细菌的最低抑菌浓度（MIC90）•肌肉注射用药时间提至术前30—60分钟抗生素预防性使用的适应症预防性使用抗生素只限于那些有报道其益处超过风险的适应症•A：胃肠道、胆道及胰腺手术•B：泌尿外科手术（前列腺切除、假体移植，经直肠前列腺活检)•C：妇科手术（如子宫全切术）•D：整形外科手术(联合置换手术，截肢术)•E：血管外科（血管再造、切断、大动脉置入支架）•F：胸外科手术（心脏手术、肺部手术、置入心脏起博器或除颤器）。预防用抗生素必须基于手术室及患者所定植或携带的细菌及其耐药性状选用二，经验性使用•有明确的感染灶，但无细菌学及药敏依据•根据病变部位•本病房细菌的流行病学状况•先前使用过的抗菌素情况来选择适当的抗生素二，经验性使用•根据病变的部位:体表、软组织：金葡，表葡，溶血链球菌横膈以上：G+球菌为主。横膈以下：G-性杆菌、肠杆菌属、肠球菌属、各型葡萄球菌属来自上消化道的腹腔感染：肠杆菌，肠球菌属，有时合并厌氧菌感染胆道系统：大肠杆菌，其他G-杆菌，肠球菌属，也可以有厌氧菌的存在来自下消化道的感染：以厌氧菌为主与G-杆菌（大肠杆菌）的混合感染。医院外感染：大部分为G+球菌，溶血性链球菌医院内感染：大部分为G-杆菌，耐药金葡（MRSA）绿脓杆菌，克雷伯氏杆菌，鲍曼不动杆菌，变形杆菌，真菌等二，经验性使用二，经验性使用•根据临床表现的特点•严重感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金黄色葡萄球菌、消化链球菌、类杆菌等引起（金黄色葡萄球菌产生的透明质酸，消化链球菌、类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血）•如果感染的的部位有气体存在，感染由厌氧菌所致二，经验性使用•选择抗生素是从低到高或从高到低？•根椐感染的严重程度选择高档或低一些的抗菌素或联合使用•严重致命性感染病人在未获得培养结果及药物敏感试验前，可使用强有力的广谱抗生素（泰能，三代头孢，万古霉素等），以期尽快控制感染•获得细菌药物敏感结果后，再选用合适的抗生素•必要时应联合用药万古霉素的经验性使用经验性使用抗生素时，一般选择以抗G-杆菌为主的抗生素较多，下列情况可以考虑经验性使用（去甲基）万古霉素•长期使用抗G-杆菌为主的强力广谱抗生素无效或有效后再次出现发热等感染迹象时•HAP、VAP•开放过肠道的）腹腔感染，重症胰腺炎、器官移植术后出现的胆道感染等•高度怀疑感染为导管败血症所致而需要保留导管时，可以联合使用万古霉素•致病菌不明确的致命性感染•肺部感染灶迅速扩大、呼吸功能急剧恶化•导致感染性休克、MODS的感染，可以根据实际情况联合使用万古霉素覆盖G+菌、G-菌或真菌•抗生素相关性腹泻（AAD）经其它综合治疗无效时，可以口服万古霉素经验性使用抗生素较多的原因•住院感染患者进行病原学检查的比例不足30%•病原学检查的结果中仅有50%被临床医师使用，且其中的的56%是在得到检查报告后72小时以上才引起注意•根据药敏结果调整抗生素的比例也在50%以下（中华医学杂志2003,5:357-359）三，目标性使用•有血培养、明确感染部位的培养结果及细菌学敏感试验•几种特殊的细菌•ESBLs•MRSA、MRSE•高产AmpC酶的细菌•嗜麦芽窄食假单胞菌•绿脓杆菌等许多传统认为较少产ESBL的G-菌如枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、不动杆菌属中也发现了ESBL的流行ESBLs可选择的抗生素•碳青酶烯类，如泰能或美平•头霉素类•加酶抑制剂的抗生素如舒普深、特治星•喹诺酮类•氨基糖甙类ESBLs可选择的抗生素•根据2001年NCCLS的标准，产ESBL细菌即使体外表现对第三、第四代头孢菌素敏感，也应视为耐药高产AmpC酶菌可选择的抗生素•碳青酶烯类，如泰能或美平•第四代头孢菌素如马斯平•加酶抑制剂的抗生素多无效•喹诺酮类•氨基糖甙类耐药球菌的出现及其处理•广谱抗生素尤其是头孢三代的广泛使用带来的选择性压力，出现了大量的耐药菌株•MRSA•MRSE•耐万古霉素的肠球菌（VRE）•耐万古霉素的葡萄球菌革兰氏阳性球菌耐药的变化1997Penicillin?Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.aureusVancomycin-resistantenterococcus(VRE)1990sVancomycinMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)MethicillinPenicillin-resistantS.aureus1940sS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus1960s中国医院和社区获得性感染G+球菌耐药性监测研究•全国13家医院2000,7月-2001,6月共分离菌株2401株•其中G+菌805株•住院患者中MRSA为37.4%•住院患者中MRSE为33.8%•分离出肠球菌331株肠球菌对糖肽类抗生素的敏感率粪肠球菌(286株)屎肠球菌(42株)抗生素RISRIS去甲0.00.799.30.02.0497.6万古0.03.596.50.09.590.5替考拉宁0.00.0100.00.00.0100.0G+球菌耐药性的流行病学状况•临床分离菌中革兰氏阳性球菌所占比例正在增加:由20-25%增至33-37%•目前在金葡菌和凝固酶阴性菌中尚未发现万古霉素耐药株.•肠球菌株中约4%的菌株对万古霉素耐药耐万古霉素的肠球菌（VRE）•1989年以前，VRE在医院的分离率是0•近年来在美国，VRE直线上升•到1996年其耐药率已达18%•这种增长在ICU更为显著如何防止MRSA的流行•三代头孢过度使用导致MRSA的爆发•MRSA发生率，随着三代头孢用量减少而降低•预防用药应选用一代或二代头孢，且越简单越好-K.Fukatsu,etal.ArchSurg132:1320,1997VRE的产生及流行•VRE的产生与使用万古霉素直接有关•与第三代头孢菌素和灭滴灵有关•第三代头孢菌素不仅促使了ESBL的出现，而且也促使了VRE的发生•VRE产生的另外一个重要原因是医院中医护人员造成的交叉感染•医护人员不洗手则是发生这种交叉感染的主要原因之一如何防止VRE的流行•单独的预防措施并不是非常有效•VRE的爆发与头孢塞肟的使用有关•VRE与克林霉素的使用有关•VRE的寄殖和青霉素/酶抑制剂复合制剂的应用无关-氨卞西林/舒巴坦-哌拉西林/他唑巴坦•综合干预可能有助于VRE的控制-J.Quale,etal.ClinInfectDis23:1020,1996治疗•目前国内可供选择的主要药物•去甲基万古霉素•万古霉素•替考拉宁•万古霉素是治疗MRSA、MRSE、MRScon、肠球菌的有效选择•为了防止VRSA、VRE的出现和流行，合理使用万古霉素很必要减少细菌耐药应用策略•减少三代头孢菌素使用•减少亚胺培南/西司他丁的用量•减少万古霉素的用量•增加使用广谱青霉素•增加使用氨基糖苷类作为联合用药•Adherencetoinfectioncontrolprocedures•及时发布药敏数据-D.W.Smith.Pharmacotherapy19:129S,1999合理使用抗生素总的策略•WHO在2002年版“防止医源性感染操作指南”中明确指出：每一个医疗机构都应该制定自己的抗生素使用指南。目的是经济有效的用药以尽量避免细菌的耐药性。•A：任何抗生素的使用都应该基于临床诊断和已知的或怀疑的微生物感染。•B：在使用抗生素前必须进行细菌学调查，以确保治疗的准确性。•C：对抗生素的使用不仅仅基于疾病及病原体本身，而且还要考虑病原体的药敏性、患者的耐受性以及费用。合理使用抗生素总的策略•D：医生必须及时了解本医疗机构病原体耐药性的流行病学信息。•E：尽量使用抗菌谱窄的抗生素。•F：应避免联合应用抗生素。联合使用抗生素只应该局限于某些特殊的情况，如肠球菌性心内膜炎、结核病以及混合感染等。•G：必须使用正确的剂量。剂量过低不能控制感染并会诱导耐药；剂量过高副作用增多，而且同样也不会阻止耐药性的产生。•H：总的来说，根据不同的感染，抗生素的一个疗程应控制在5-14天（某些个别的感染，疗程还会更长）。•一种抗生素如果在治疗3天后未见疗效，就应该停用并应该再次评价患者的临床指征抗生素的给予方法•峰值浓度•药时曲线下面积•半衰期•有无抗生素后效应使用方法以β-内酰胺类抗生素的使用方法为例•1）抗生素由小壶加入，峰值浓度高，但曲线下面积小。•2）抗生素加在5%Glucose100ml静滴30—60分钟，峰值浓度稍低，但曲线下面积比1）大。•3）抗生素加在5%Glucose500ml静滴，峰值浓度一般低于MIC90。因此第一种方法最好，将抗生素加在5%Glucose100ml静