淋巴瘤中国指南解读(患者版)

中国淋巴瘤诊治指南解读（患者版）2012-4淋巴瘤(Lymphoma)•是起源于淋巴系统的恶性肿瘤•按肿瘤细胞特征，起病方式，结外受累，病程进展，分霍奇金病(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类•NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)•中国：6.1/10万(DRACO,2011)•男性高于女性•城市高于农村•每年发病率平均增加4％,增长最迅速的恶性肿瘤淋巴瘤流行病学！淋巴瘤常见症状颈部、锁骨或腋下的淋巴结逐渐肿大，且不觉得痛全身性的症状：找不到原因的发烧、盗汗、消瘦、瘙痒咽部淋巴瘤：吞咽困难、鼻塞、鼻出血、颌下的淋巴结肿大胃肠道淋巴瘤：腹痛、腹泻、感到腹部有肿块胸部淋巴瘤：咳嗽胸闷、气促等指南背景•近年来，非霍奇金淋巴瘤的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展•中华医学会血液学分会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考NCCNNHL指南，结合我国实际情况制定了此指南。中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南（2011年10月）中国滤泡性淋巴瘤诊疗指南（2011年10月）中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南（2011年7月）中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南疾病定义弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。疾病概述•成人最常见淋巴瘤•占非霍奇金淋巴瘤的31%-34%，亚洲国家40%•可发生于任何年龄，高峰年龄为50-70岁•男性稍多见于女性•主要临床特征：淋巴结肿大疾病诊断•主要依靠活检组织病理学诊断手术获得病变组织实验室病理切片病理专家显微镜检查区分类型明确诊断病理诊断的创伤非常小，仅有少量的血液或者组织液渗出，而且此后很快就会开始正规治疗，所以不用担心增加肿瘤转移扩散风险诊断流程：疾病分期I期病变仅限于一个淋巴结区II期病变侵犯横膈同侧两个或两个以上的淋巴结区域III期病变侵犯横膈两侧多个淋巴结区域IV期病变已侵犯一个或多个淋巴结以外的器官或组织，如肺、肝或骨髓等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6•分期的意义：医生需要根据患者的临床分期，准确地了解肿瘤侵犯范围和患者机体状况，有针对性的做最适当的治疗和估计预后疾病风险分层60岁患者的国际预后指数所有患者年龄：60岁体能状态评分：2-4LDH：正常值结外受累部位：1个疾病分期：III或IV期风险分层（风险数目）低危：0或1低-中危：2中-高危：3高危：4或560岁患者的国际预后指数所有患者体能状态评分：2-4LDH：正常值疾病分期：III或IV期风险分层（风险数目）低危：0低-中危：1中-高危：2高危：3ECOG（美国东部肿瘤协作会）评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理250%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾350%以上时间需要卧床，需要特殊照顾4卧床不起体能状态评分疾病评估体系(PET-CT)•指南更新，PET-CT引入疾病评估体系，能更精确指导临床治疗和预后判断疗效定义完全缓解（CR）所有病灶的证据均消失部分缓解（PR）可测量病灶缩小，没有新病灶疾病稳定（SD)未达完全缓解、部分缓解或进展复发或进展（PD)任何新增加的病灶或原病灶，直径增大≥50%疾病治疗前评估病史体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤体能状态实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测影像学检查胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET-CT替代CT一线治疗方案推荐老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,无大包块)预后欠佳的年轻患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者8R+6-8CHOPE(aaIPI≥2)二线化疗方案众多，仍缺乏标准方案•30%的DBLCL患者最终复发•大部分在治疗后早期复发•一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发•晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复发后仍然预后较差疾病复发/难治性复发/难治患者可选择高剂量治疗或个体化治疗，如达完全或部分缓解则继续化疗后行干细胞移植+局部放疗，再进入临床试验；如为稳定或进展则进入临床试验或进行最佳支持支持治疗。并发症治疗并发症处理措施中枢浸润淋巴瘤定期脑脊液检查、CNSMRI;化疗、放疗、鞘内注射氨甲喋呤或阿糖胞苷+地塞米松化疗局部反应局部热敷，硫酸镁湿敷；蒽环类的渗出可局部应用右丙亚胺骨髓抑制按常规经验应用抗生素和抗病毒药物；可应用集落刺激因子刺激造血；输血治疗消化道反应预防性或联合使用止吐药；止吐药引起便秘可使用润肠剂或灌肠心脏毒性控制蒽环类药物的累积总量并使用右丙亚胺保护心脏。感染应根据药敏试验选择抗生素，经验性抗菌治疗以第三代头孢菌素加氨基糖苷类为主；–抗真菌感染应持续较长时间；–病毒感染可选择阿昔洛韦；–肺孢子菌感染用复发磺胺甲恶唑联合卡泊芬净。病毒性肝炎利妥昔单抗治疗的患者，如果乙肝病毒拷贝数104，必须抗病毒治疗；至拷贝数下降至103后才能接受免疫化疗。治疗期间应密切监测乙肝相关指标。肝肾毒性加用护肝药；水化、简化尿液，口服别嘌醇，美司钠解毒，必要时血透。疾病随访•检查项目：血常规、肝肾功能、LDH、β2-微球蛋白、ECG、肝脏、胰脏、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要检查第一年•每3个月1次第二年•每6个月1次第三年及以后•每年1次疗效标准(非PET-CT)治疗反应体查淋巴结淋巴结肿块骨髓*完全缓解正常正常正常正常不确定的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关复发或进展肝/脾增大，新病灶新发或增大新发或增大复发*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244修正疗效标准(含PET-CT)疗效定义结内肿块肝、脾骨髓完全缓解所有病灶的证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结；2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小≥50%；其他结节大小未增加1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小≥50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变--复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大≥50%出现任何径线1.5cm的新病灶；多个病灶SPD增大≥50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大≥50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发SPD，最大垂直径乘积之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86中国滤泡性淋巴瘤诊疗指南疾病概述•发病率仅次于DLBCL的第二大亚型淋巴瘤•西方国家占非霍22%-35%，我国8.1%-23.5%•我国发病率较国外偏低，但发病率有逐年增加的倾向•惰性淋巴瘤疾病诊断•细胞学检测•免疫表型•根据WHO淋巴瘤分类方法：•1级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数0~5个•2级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数6~15个•3级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数15个•常见预后指数FLIPI（FL国际预后指数）可对FL患者的预后进行预测疾病分期AnnArbor/Cotswords分期系统I期侵犯单个淋巴结区域(I)侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧(II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯(III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或两者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6疾病预后判断风险组风险因素患者(%)低危020中危1–253高危327FLIPI2的风险因素：•最大淋巴结的最长直径6cm•骨髓侵犯•Hb12g/dL•年龄大于60岁•β2-微球蛋白ULN随着利妥昔单抗日益广泛的使用，FLIPI2可能是更具临床价值的预后评价工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-62局限期滤泡性淋巴瘤的一线治疗推荐1-2级局限期(I-II)不伴巨块首选局部放疗24-30Gy利妥昔单抗±化疗/放疗为备选方案高肿瘤负荷或FLIPI中、高危放疗+利妥昔单抗免疫化疗3级FL为侵袭性淋巴瘤，应按照DLBCL的治疗原则处理晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗III、IV期或伴腹部包块的II期观察等待或积极治疗全身治疗如何进一步提高疗效滤泡性淋巴瘤的维持治疗•2011年NCCN指南第二版以1类证据的级别推荐在一线和二线诱导治疗缓解后FL患者，接受利妥昔单抗维持治疗。利妥昔单抗：375mg/m2，每2-3个月重复一次，共维持治疗2年。为什么要进行维持治疗？1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330•滤泡性淋巴瘤的自然病程•反复复发或长期不缓解•治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短•维持治疗的目的•加深缓解程度(部分缓解完全缓解)•提高总体生存益处1-3复发性滤泡性淋巴瘤的治疗•一线治疗后长期缓解、无转化的患者：可沿用原先的一线方案•早期复发(12个月)：选用非交叉耐药方案•复发性FL的挽救治疗方案利妥昔单抗+CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)利妥昔单抗+氟达拉滨为基础的方案利妥昔单抗+CVP(环磷酰胺、长春新碱、强的松)放射免疫治疗利妥昔单抗治疗复发性FL有效率仍可达45%左右，CR率6%，联合化疗时有效率更高转化性滤泡性淋巴瘤的治疗•尚无标准治疗方案•既往只接受过温和化疗或未接受过化疗的患者：蒽环类为基础的联合化疗±利妥昔单抗蒽环类为基础的联合化疗±放疗•既往已反复剧烈化疗的患者：放射免疫治疗受累野放疗临床试验•对化疗敏感的患者，再次缓解后考虑进行造血干细胞移植，尤其是自体干细胞移植并发乙型病毒性肝炎的处理•治疗前HBVDNA103copies/mL时，应给予拉米夫定预防性治疗•如HBVDNA高，在病情允许的情况下，必须待HBVDNA降至正常后再进行免疫化疗•利妥昔单抗和化疗停止后6个月，移植后1年方可考虑停止乙肝病毒治疗•免疫化疗期间，低危患者每2-3个月检查HBsAg及HBcAb；高危患者如HBeAg阳性，应同时监测HBVDNA滤泡性淋巴瘤的标准整体治疗策略中国指南推荐(1类推荐)一线或二线诱导治疗缓解后的FL患者均需接受利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗375mg/m2，每2月重复，共维持2年2011NCCNNHLClinicalPracti