降胆固醇治疗的新思路

降胆固醇治疗的新思路双重抑制强效降脂AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：2008Nature2008-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食/戒烟N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐N=4,081,P0.02降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验（1960－1990）-6-9-10-13-13-29-23-35-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠旁路术N=838,P0.001%*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂二级预防试验（1960－1990）*MetaAnalysis14StatinTrials(CTTcollaborators)LancetSept27,2005LDL-C水平降低值(mg/dL)CHD事件发生率降低百分比0%10%20%30%40%50%60%0~20~40~60~80N=90,000:45,000on他汀类药物45,000on安慰剂LDLc降低1mmol/L=年CVD风险降低20%14项他汀研究的荟萃分析第一年主要CVD事件发生比例与LDL-C下降的平均绝对值之间的关系GrundySM,etal.Circulation2004;110:227-239Grahma,etal.EurJCardiovascPrevRehabil.2007;14:E1-E40Ryden,etal.EurHeartJ.2007;doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.JointCommittee.ClinJCardio.2007;35(5):309-419LDL-Cmg/dL(mmol/L)ATPIII2004更新1冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100（2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）70（1.8）ESC20072冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿病（如可行）80（2.0）EASD20073冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病合并糖尿病70（1.8）2007中国成人血脂异常防治指南4冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100（2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病80（2.0）国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标低一些更好中国第二次血脂治疗现状调研结果（采用2004年ATPⅢ的危险分层）YangfengWuetal.Thesecondmulti-centersurveyofdyslipidemiamanagementinChina:goalattainmentrateandrelatedfactors.ChinJCardio2007;35(5):420-427中国大部分高危/极高危患者未能达标极高危患者（1325人）未达标,77%达标,23%高危患者（361人）未达标,61%达标,39%10204080LDL-C降幅(%)mg他汀-10-20-30+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-40-50他汀类的“6规则”LeitersdorfE.Eur.HeartJ.2001(Suppl)3:E17-E23阿托伐他汀洛伐他汀20mg40mg80mg20mg40mg80mg辛伐他汀40mg80mg40mg80mgLDL-C降幅%10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-10010mg20mg40mg80mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高(患者%)他汀剂量加倍的风险/利益比3826.927.425.24.544.684.764.8405101520253035406121824周达标患者百分比（%）4.354.44.454.54.554.64.654.74.754.84.854.9血浆总胆固醇水平阿托伐他汀10mg治疗24周辛伐他汀10mg治疗24周BarterPJ,O’BrienRC.Atherosclerosis2000;149:199-20525.51615.411.64.574.924.95.080510152025306121824周达标患者百分比（%）4.34.44.54.64.74.84.955.15.2血浆总胆固醇水平他汀类的逃逸现象*和肝外组织摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类(~700mg/天)胆汁胆固醇(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*(~800mg/天)肠(1300–1700mg/天)饮食胆固醇(~300–700mg/天)肝外组织胆固醇的两大来源:合成与吸收占2/3占1/31000mgNPC1L1（胆固醇转运蛋白）抑制剂ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.树脂类：胆汁酸螯合剂植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇酯化胆固醇肠粘膜细胞内乳糜微粒300–700mg肠道内胆固醇的吸收过程3.04.05.0404550KesaniemiYA,MiettinenTA.EurJClinInvest1987;17:391-6胆固醇吸收率%LDL-C(mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布（益适纯®）:独特的作用机理II相代谢确保良好的安全性——依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖苷酸代谢产物经大便排泄口服依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。胆囊原药葡萄糖苷酸代谢产物依折麦布（益适纯®）的代谢特点•口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物•原药和代谢物都能抑制胆固醇吸收•葡萄糖醛酸代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收•反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期22小时）•不通过CYP450酶系代谢摘自vanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;PatrickJEetalDrugMetabDispos2002;30:430–437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF他汀治疗改变胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）100MiettinenT.A.;GyllingH.etalJ.Lab.Clin.Med2003;141:131-7菜油甾醇/胆固醇比率7550250212月辛伐他汀20-40mg(n=102);阿托伐他汀20-40mg(n=105)胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇吸收指标月从基线变化的%-60-40-200辛伐他汀20-40mg(n=102);阿托伐他汀20-40mg(n=105)胆固醇；烯胆烷醇/胆固醇比率212胆固醇合成指标LDL-C/四分位数(mmol/l)4.24.2-4.64.7-5.15.138%34%25%17%40353025201510501234低胆固醇吸收高胆固醇吸收4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy.Miettinenetal.BMJ.1998;316:1127相对风险安慰剂(n=434)辛伐他汀20-40mg(n=434)对辛伐他汀低反应4S亚组研究在胆固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脉事件TC=totalcholesterol.AdaptedfromAssmannG,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):249–259.合成指标与TC比率吸收指标与TC比率辛伐他汀对吸收与合成的反作用益适纯的作用与辛伐他汀相反依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应抑制胆固醇吸收或合成是否会导致相对作用途径的上调？aP0.001vsplacebo;bP≤0.001vsezetimibe10mg;cP0.001vssimvastatin10to80mg.TC=totalcholesterol.AdaptedfromAssmannG,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):249–259.谷甾醇与总胆固醇比率菜油甾醇与总胆固醇比率第12周自基线变化率（%）aa,ba,b,caa,ba,c020403010–40–10–20–50–30安慰剂(n=62)依折麦布10mg(n=55)辛伐他汀10to80mg(n=232)依折麦布/辛伐他汀10/10to10/80mg(n=229)益适纯/辛伐他汀降低植物固醇与TC的比率胆固醇吸收指标aP0.001vsplacebo;bP≤0.001vsezetimibe10mg;cP0.001vssimvastatin1